權(quán)小英 葉斌 吳春芝 雷蕾 陳小艷 張智慧

作者單位：610051 成都 1成都市第六人民醫(yī)院腫瘤科；610041 成都 2四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科

濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是一種非霍奇金淋巴瘤，主要來源于濾泡生發(fā)中心細(xì)胞的惰性B細(xì)胞［1］。該病惡性程度低，生長緩慢，具有高度異質(zhì)性，歐美國家常見而亞洲國家發(fā)病率較低［2-3］。部分患者可發(fā)生病理類型改變，轉(zhuǎn)化為彌漫大B淋巴瘤，預(yù)后差［4］。目前認(rèn)為預(yù)后模型FLIPI［5］在FL的預(yù)后判斷中顯示了良好的應(yīng)用前景，但該模型基于西方人群，而FL存在種族、地域差異性，而且其評分主要基于臨床體征，并不能全面反映FL的生物學(xué)特點(diǎn)。所以，該預(yù)后模型是否適應(yīng)現(xiàn)階段我國患者仍需深入分析。Meta分析顯示血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）是多種實(shí)體腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素［6］，近年研究［7-9］亦發(fā)現(xiàn) PLR 與結(jié)外 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)。但是，目前PLR與FL預(yù)后的關(guān)系未見相關(guān)報(bào)道。本研究探討PLR與FL預(yù)后的相關(guān)性，為FL的臨床治療和預(yù)后判斷提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006年2月至2016年12月在四川省腫瘤醫(yī)院初診的74例FL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理活檢和免疫組化確診為FL；⑵初治患者，排除晚期、復(fù)發(fā)患者；⑶無急慢性感染者；⑷不合并其他腫瘤；⑸臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴前期接受相關(guān)的抗腫瘤治療；⑵不規(guī)范放化療治療或中途放棄治療者；⑶合并心肺或肝腎功能等重要臟器不全者；⑷依從性差。所有患者均完善血常規(guī)、血生化、骨髓及流式細(xì)胞學(xué)檢查，頸胸腹CT等檢查。收集患者性別、年齡、ECOG 評分、Ann Arbor分期、血紅蛋白（HB）、乳酸脫氫酶（LDH）、FLIPI評分、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、病理診斷、骨髓穿刺、心電圖、淺表淋巴結(jié)彩超、頸胸腹CT等臨床資料。同時(shí)采集患者治療前外周血，血小板及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)通過全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（型號(hào)Mindray BC-5800）分析。本研究患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方案

采用CHOP方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松）33例，CHOP方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松）聯(lián)合放療21例，RCHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松）16例，接受FC治療方案（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺）。共接受3～8個(gè)周期治療，21 d為1個(gè)周期。放療采用6-MeV電子線的直線加速器行調(diào)強(qiáng)適形放射治療，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為肉眼或臨床檢查可見的原發(fā)灶及陽性淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV）包括GTV在內(nèi)以及鄰近器官或結(jié)構(gòu)組織，靶區(qū)劑量范圍為24～46 Gy（中位劑量38 Gy），1.8～2.0 Gy/d，每周 5 d。

1.3 隨訪

通過門診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括血清LDH、腫瘤標(biāo)志物、淺表淋巴結(jié)彩超、胸片、腹部彩超、頸胸腹CT等，每3月1次，隨訪時(shí)間截至2019年6月6日，隨訪期間死亡46例，無失訪者。無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）定義為自確診之日至出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止的時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為自確診之日至死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 X-Tile 3.6.1 軟件（http：//tissuearray.org）計(jì)算PLR的最佳截?cái)嘀?，采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，分類數(shù)據(jù)采用例數(shù)（百分比）表示。分類資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。生存曲線分析采用Kaplan-Meier，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型分別分析PLR與患者PFS和OS的關(guān)系，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共74例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中男性50例，女性 24例；中位年齡53歲（30歲～79歲）；按照 Ann Arbor分期［10］，Ⅰ期 5例（6.8%），Ⅱ期 26例（35.1%），Ⅲ期27例（36.5%），Ⅳ期16例（21.6%）。以O(shè)S為終點(diǎn)事件，X-Tile軟件計(jì)算PLR的最佳截?cái)嘀禐?86.8（χ2=13.232，P=0.009）。根據(jù)PLR 截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈蚉LR組59例（79.7%），高PLR組15例（20.3%），兩組患者的各項(xiàng)臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者的臨床特征比較［n（%）］Tab.1 The comparison of clinical characteristics between the two groups［n（%）］

2.2 生存分析

中位隨訪42個(gè)月（范圍：6～144個(gè)月）。4年P(guān)FS為42.0%，見圖1A；4年OS為54.7%，見圖 1B。低PLR組和高PLR組的4年P(guān)FS分別為51.3%和6.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.320，P＜0.001），見圖1C；兩組4年OS分別為65.7%和8.3%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.414，P＜0.001），見圖 1D。

圖1 FL患者的PFS及OS生存曲線Fig.1 The survival curve of PFS and OS for FL patients

2.3 PLR與FL患者PFS及OS的關(guān)系

單因素Cox回歸分析顯示，年齡、Ann Arbor分期、ECOG評分、LDH、HB、FLIPI評分及PLR與PFS和OS有關(guān)（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，PLR≥186.8是影響FL患者PFS（HR=3.949，95%CI：1.856～8.404，P＜0.001）和 OS（HR=4.795，95%CI：2.259～10.178，P＜0.001）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2、表3。

2.4 PLR與不同F(xiàn)LIPI評分患者預(yù)后的關(guān)系

根據(jù)FLIPI評分，27例患者屬于低危組（0～1分），47例患者歸屬為中高危組（≥2分）。進(jìn)一步分層分析，發(fā)現(xiàn)在低危FL患者中，低PLR組的中位PFS和中位OS均高于高PLR組（PFS：75.5個(gè)月vs19.0個(gè)月，χ2=14.798，P＜0.001，圖 2A；OS：85.5 個(gè)月vs28 個(gè)月，χ2=13.271，P＜0.001，圖 2B）；在中高危 FL 患者中，低PLR組的中位PFS和中位OS亦均高于高PLR組（PFS：32.0 個(gè)月vs12.0 個(gè)月，χ2=10.766，P=0.001，圖 2C；OS：51.0 個(gè)月vs19.0 個(gè)月，χ2=13.404，P＜0.001，圖 2D）。

表2 影響FL患者PFS的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for PFS in FL patients

表3 影響FL患者OS的單因素及多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for OS in FL patients

圖2 PLR與不同F(xiàn)LIPI評分FL患者PFS及OS的關(guān)系Fig.2 Different FLIPI score for the relationships of between the PLR and PFS or OS

3 討論

濾泡淋巴瘤是一種常見的惰性淋巴瘤，西方國家發(fā)病率較高（22%～35%），而我國發(fā)病率整體較低（8.1%～23.5%），具有高度臨床異質(zhì)性［11］。該病典型的臨床表現(xiàn)為全身多處無痛性淋巴結(jié)腫大，確診時(shí)患者往往處于晚期［4］。本研究納入的患者中晚期患者占58.1%，與上述文獻(xiàn)相似。FL的中位發(fā)病年齡為60歲左右，生長緩慢，惡性程度低，對治療敏感，總體預(yù)后較好，中位生存期可長達(dá)10年左右［12］。但由于其惰性的生物學(xué)特性，初始治療后易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差［13］。本研究中，74例FL患者中位發(fā)病年齡為53歲，4年P(guān)FS為42.0%，OS為54.7%，發(fā)病年齡與既往文獻(xiàn)報(bào)道相類似［12］，但 PFS及 OS較 LEE 等［14］報(bào)道略低，可能與入組病例不同、人種及地域分布差異以及治療方案不同等有關(guān)。

研究認(rèn)為FLIPI評分［5］在FL的預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用，對臨床治療選擇亦有重要的指導(dǎo)價(jià)值。但FLIPI評分的建立是在利妥昔單抗應(yīng)用前產(chǎn)生，難以評估使用利妥昔單抗方案患者的預(yù)后。與此同時(shí)，上述預(yù)后指數(shù)主要由臨床體征組成，不能全面反映FL的生物學(xué)行為，因此尋找新的評估FL患者預(yù)后的指標(biāo)有重要意義。既往研究［15-16］發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中炎癥反應(yīng)與其預(yù)后密切相關(guān)。亦有研究報(bào)道PLR與多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后有關(guān)，包括惡性淋巴瘤［6-9］。一般認(rèn)為PLR比值升高說明淋巴細(xì)胞相對減少或血小板相對增多。其中，淋巴細(xì)胞作為判斷機(jī)體微環(huán)境中免疫反應(yīng)的主要指標(biāo)之一，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的免疫監(jiān)視和免疫防御作用，同時(shí)亦可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用［17］。有研究發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少是影響FL、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18-20］。腫瘤患者往往合并高凝狀態(tài)，伴隨繼發(fā)性血小板增多，而這可能是腫瘤觸發(fā)的非特異性炎癥反應(yīng)所致［21］。與此同時(shí)，炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如白介素-10、白介素-6釋放，抑制宿主免疫功能，導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展［22-24］。以上研究說明PLR能夠反映腫瘤患者微環(huán)境中炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫反應(yīng)間的平衡狀態(tài)，PLR值越高說明其抗腫瘤能力越低，預(yù)后越差。越來越多的研究表明PLR可廣泛應(yīng)用于評估實(shí)體腫瘤和血液淋巴瘤腫瘤患者的預(yù)后［6-9］。

本研究發(fā)現(xiàn)，低PLR組的PFS和OS較高PLR組長，多因素分析亦證實(shí)PLR是影響FL患者預(yù)后的獨(dú)立因素。分析原因可能是高PLR患者的淋巴細(xì)胞數(shù)相對較少，免疫抑制較嚴(yán)重，而血小板相對較多，炎癥反應(yīng)較為強(qiáng)烈，造成抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤炎癥反應(yīng)失衡，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，致使預(yù)后較差。為進(jìn)一步檢驗(yàn)PLR評估FL預(yù)后的價(jià)值，本研究根據(jù)FLIPI評分進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLR低危與高危組中，低PLR患者的PFS和OS均較高PLR患者長，提示PLR可作為評估FL患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于判斷FL患者機(jī)體微環(huán)境中免疫能力。既往研究［5，13］證實(shí)年齡、Ann Arbor分期、ECOG 評分、HB、LDH、FLIPI評分與FL患者預(yù)后有關(guān)。本研究單因素亦發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、ECOG評分≥2分、HB＜120 g/L、LDH升高的患者生存期較差，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符［5，13］。值得注意的是，本研究多因素分析顯示Ann Arbor分期、ECOG評分、HB、LDH均不是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，說明FL預(yù)后受多種因素影響。但本研究發(fā)現(xiàn)一些國際公認(rèn)的指標(biāo)如年齡并不構(gòu)成獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可能由于本研究樣本量相對較少，隨訪時(shí)間較短，亦可能得益于現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)水平提高和放化療的優(yōu)化改進(jìn)，患者更耐受治療。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PLR高的FL患者預(yù)后較差，PLR是影響FL患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，有望成為評估FL預(yù)后的指標(biāo)。但本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，有待多中心大樣本前瞻性研究來進(jìn)一步優(yōu)化其預(yù)后評估價(jià)值，以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇合理有效的個(gè)體化治療方案，改善患者預(yù)后。