秦礎(chǔ)強(qiáng) 曾展鵬 呂玉明 趙洪普

1. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院脊柱外科，廣東 廣州 510000 2. 廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院骨傷四科，廣東 廣州 511401

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以持續(xù)性和進(jìn)行性氣流受限為特征，是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一[1]。骨質(zhì)疏松癥(OP)是COPD最常見(jiàn)的肺外并發(fā)癥之一[2]。OP是一種骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)退化，骨脆性增加的骨代謝疾病。COPD患者的OP發(fā)病率很高。之前的一項(xiàng)研究表明，至少60%的COPD患者還患有代謝性骨病，34%的患者骨量降低，29%的患者出現(xiàn)了OP[3]。慢性阻塞性肺病患者OP患病率在4%到59%之間，這取決于所使用的診斷方法、所研究的人群以及潛在呼吸道疾病的嚴(yán)重程度[4]。Graat-Verboom等[5]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者OP患病率在3年內(nèi)從47%上升到61%。OP患者活動(dòng)減少，骨折發(fā)生率增加，肺活量減少，可進(jìn)一步加重胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。此外，OP引起的難以忍受的身體疼痛可能會(huì)促進(jìn)慢性阻塞性肺病的急性加重[6]。這些患者的BMD降低的病因可能是多因素的，包括吸煙、維生素D缺乏、高碳酸血癥、缺氧、營(yíng)養(yǎng)不良、低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、炎性細(xì)胞因子和瘦體重減少[7]。除低BMD外，COPD患者的骨質(zhì)和微觀結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，導(dǎo)致骨折發(fā)生率高。實(shí)際上，30%～63%的COPD患者存在椎體骨折；在這部分人群中，胸椎骨折特別令人擔(dān)憂(yōu)，因?yàn)楣烙?jì)每個(gè)椎骨骨折導(dǎo)致患者的肺活量(FVC)下降9%[8]。因此對(duì)COPD合并OP的防治顯得尤為重要。本研究的目的是探索骨碎補(bǔ)總黃酮聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素在慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松癥中的療效。

1 材料和方法

1.1一般資料

選取2014 年1月至2016年6月，在我院住院或門(mén)診長(zhǎng)期隨診的 COPD 合并骨質(zhì)疏松癥患者98例，COPD 和骨質(zhì)疏松癥診斷符合文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：50歲以上的男性和女性，之前診斷為煙草誘導(dǎo)的COPD；根據(jù)慢性阻塞性肺病全球倡議(GOLD)定義的支氣管擴(kuò)張劑(FEV1/FVC<0.70)，通過(guò)肺活量測(cè)定法評(píng)估COPD。排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸癥狀嚴(yán)重的需要通過(guò)機(jī)械通氣治療的COPD患者；前一年因任何原因接受口服糖皮質(zhì)激素的患者、絕經(jīng)前婦女、表現(xiàn)出酒精濫用的個(gè)體(>400 g/周)、非法藥物使用者和其他已知會(huì)影響骨密度和質(zhì)量的藥物(如抗驚厥藥和抗骨質(zhì)疏松癥藥物)，以及可能干擾評(píng)估參數(shù)的慢性疾病，如糖尿病和癌癥。98位患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，所有患者都簽署了書(shū)面知情同意書(shū)，該研究得到了我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

兩組患者進(jìn)行COPD和骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)治療；對(duì)照組給予鮭魚(yú)降鈣素注射液(成都力思特制藥股份有限公司)，每日注射 50 IU，隔日注射，3 次/周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予骨碎補(bǔ)總黃酮(北京岐黃制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20133051) 治療，每日3次，每次2粒。兩組治療為期均為6個(gè)月。

治療前后均給予VAS 評(píng)分及ODI 評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)患者骨質(zhì)疏松癥癥狀改善情況改變，評(píng)分越高表明治療效果越差。采用ELISA試劑盒(Boster，武漢，中國(guó)) 嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)檢測(cè)兩組患者血清炎癥因子和骨代謝指標(biāo)水平的改變：白細(xì)胞介素17(IL-17)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和骨堿性磷酸酶(ALP)水平。檢測(cè)骨密度的改善情況，所有參與者使用雙能X射線吸收儀(GE Medical Systems，Madison，WI，USA)測(cè)定患者的腰椎 L1-4和左股骨頸的BMD；精確到0.010 g/cm2。同時(shí)記錄治療期間可能出現(xiàn)的藥物相關(guān)的皮疹、惡心、口干、便秘、頭暈等不良反應(yīng)并進(jìn)行比較。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件 (IBM; Armonk, NY, USA)進(jìn)行。數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多重比較采用單向方差分析。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析基線和6個(gè)月之間的差異。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入98位患者，所有患者的一般臨床特征如表1所示，兩組患者一般臨床情況比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表1 兩組受試者的基本特征(n=98)Table 1 Basic characteristics of patients in two groups (n=98)

治療6個(gè)月后，兩組的VAS 評(píng)分和ODI評(píng)分較基線均有顯著改善(P<0.05)；而治療組的VAS 評(píng)分和ODI評(píng)分改善更為顯著(P<0.05)(表2)；治療6個(gè)月后，兩組患者腰椎(L1-4)和左股骨頸骨密度較基線均有不同程度的提升(P<0.05)；而治療組各部位的骨密度改善更為顯著(P<0.05) (表3)；經(jīng)過(guò)治療，兩組患者血清TGF-β1、ALP、IL- 17和TRACP水平均有不同程度改善(P<0.05)，治療組患者上述指標(biāo)改善更為顯著(P<0.05) (表4)；治療6個(gè)月期間，治療組和對(duì)照組患者分別出現(xiàn)5例和4例胃腸道或皮膚等輕微的反應(yīng)，未給予治療后癥狀均消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無(wú)異常變化。

表2 兩組患者 VAS 評(píng)分及ODI 評(píng)分Table 2 Comparison of VAS score and ODI score between the two

注：與治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組比較：#P<0.05。

表3 兩組患者骨密度改變比較Table 3 Comparison of bone mineral density between the two

注：與治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組比較：#P<0.05。

表 4 兩組患者血清骨代謝指標(biāo)和炎癥因子的比較Table 4 Comparison of bone metabolism and inflammatory factors between the two groups

注：與治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組比較：#P<0.05。

3 討論

老年性骨質(zhì)疏松癥近些年來(lái)已經(jīng)成為臨床常見(jiàn)且多發(fā)性疾病之一，往往靜悄悄的出現(xiàn)，一旦出現(xiàn)骨折時(shí)才會(huì)引起患者的重視；骨質(zhì)疏松骨折給患者心理和生理帶來(lái)嚴(yán)重的傷害。COPD表現(xiàn)為與煙草有關(guān)的有毒顆粒和氣體引起的炎癥反應(yīng)的持續(xù)氣流受限，高度流行的COPD影響生活質(zhì)量并增加住院和死亡；氣流受限較高的患者發(fā)生惡化、住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。COPD的特征在于氣道的持續(xù)炎癥，導(dǎo)致肺組織的破壞和肺功能的下降。肺部暴露于香煙煙霧中的有毒顆粒和氣體，生物燃料產(chǎn)生的煙霧或污染空氣[11]導(dǎo)致肺部慢性炎癥和小氣道導(dǎo)致肺組織損失以及瘢痕形成。缺氧和肺氣腫可導(dǎo)致肌肉萎縮，并通過(guò)蛋白酶水解或負(fù)荷增加降低BMD，從而導(dǎo)致OP。在其他合并癥中，骨質(zhì)疏松癥在慢性阻塞性肺病患者中非常常見(jiàn)并且經(jīng)常被忽略[12]。COPD患者的全身性炎癥有助于晚期階段體重減輕和瘦體重減輕；使用糖皮質(zhì)激素、久坐的生活方式和較低濃度的維生素D都可能導(dǎo)致COPD患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率更高[10]。因此，對(duì)COPD合并骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療顯得非常有必要且急迫。

如今，骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)治療包括用膳食鈣和維生素D治療。雙膦酸鹽是一類(lèi)經(jīng)典的且臨床上使用最為廣泛的用于預(yù)防脆性骨折的藥物。骨質(zhì)疏松防治的指南推薦阿侖膦酸鈉用于絕經(jīng)后婦女及老年骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防[13]。然而，阿侖膦酸鈉不方便服用，并且依從性通常較差[14]，且阿侖膦酸鈉必須在早餐前用大量水服用，患者必須在此后保持坐位30至60 min，并且在此期間不要進(jìn)食[15]。此外，由于擔(dān)心非典型股骨骨折，下頜骨壞死和胃腸道刺激等副作用，許多患者停止服用藥物[16]。因此，與目前可用的治療方式相比，需要具有替代作用模式的新療法以預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折并具有較高的安全性。降鈣素已被廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥，可以通過(guò)結(jié)合并激活降鈣素受體-促細(xì)胞-引發(fā)抗吸收作用[17]。近些年的研究顯示鮭魚(yú)降鈣素可以顯著改善由于骨折導(dǎo)致的急性疼痛，主要通過(guò)提高神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛閾值；同時(shí)鮭魚(yú)降鈣素還可以抑制體內(nèi)前列腺素的合成；同時(shí)還可以促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，降低破骨細(xì)胞活性來(lái)改善骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝異常，減少由于骨溶解引起的慢性疼痛癥狀。但是單純的降鈣素治療骨質(zhì)疏松療效不佳，只能稍微升高骨密度和改善骨代謝。

骨碎補(bǔ)總黃酮是一種現(xiàn)代臨床中常見(jiàn)的強(qiáng)筋壯骨的藥物，如今的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)骨碎補(bǔ)總黃酮具有較好的促進(jìn)骨折愈合和防治骨質(zhì)疏松癥等作用[18-19]。骨碎補(bǔ)總黃酮可以改善骨質(zhì)疏松狀態(tài)骨代謝，提高成骨細(xì)胞活性來(lái)促進(jìn)成骨，同時(shí)具有抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收，調(diào)節(jié)骨代謝過(guò)程中的堿性磷酸酶、骨橋蛋白的mRNA表達(dá)等作用；因此骨碎補(bǔ)總黃酮防治骨質(zhì)疏松癥逐漸為人們所重視[18-19]。我們的研究表明治療6個(gè)月后，鮭魚(yú)降鈣素聯(lián)合骨碎補(bǔ)總黃酮可以提高腰椎及髖部骨密度，改善骨代謝及細(xì)胞因子水平，顯著降低VAS 評(píng)分及ODI 評(píng)分。同時(shí)研究表明細(xì)胞因子對(duì)骨質(zhì)疏松的進(jìn)展有著非常重要的作用[20]。BMD用于診斷OP并判斷嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素治療不僅對(duì)骨代謝指標(biāo)ALP和TRACP影響顯著，同時(shí)對(duì)TGF-β1及IL- 17水平影響也顯著；這些指標(biāo)的改善對(duì)COPD和骨質(zhì)疏松癥有益。

總的來(lái)說(shuō)，我們的研究顯示骨碎補(bǔ)總黃酮聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素在慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松癥中療效顯著，對(duì)骨代謝和細(xì)胞因子水平影響顯著，同時(shí)對(duì)患者生活質(zhì)量改善明顯和明顯提高骨密度，是一種合適有效的治療方案。