李正 付軍

重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院，重慶 400050

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是原發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要類型之一，具有發(fā)病隱匿、發(fā)病率高的特點(diǎn)[1]。骨折是其最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中又以骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折(OVCF)最為常見。自上世紀(jì)80年代以來，經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)被廣泛應(yīng)用于治療不伴神經(jīng)損傷的急性O(shè)VCF，因其止痛效果迅速且明顯，逐漸成為OVCF的常用治療手段。但流行病學(xué)調(diào)查顯示PVP術(shù)后鄰近椎體再發(fā)骨折率明顯上升，而骨質(zhì)疏松是影響再發(fā)骨折的獨(dú)立危險因素[2]。

近年來隨著骨健康理念日益深入人心，脆性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療越來越受到重視，其中唑來膦酸和特立帕肽是兩種不同類型的抗骨質(zhì)疏松一線用藥[3]。唑來膦酸作為雙膦酸鹽類藥物，主要通過抗骨吸收發(fā)揮療效；而特立帕肽，即小劑量重組PTH(rhPTH)是當(dāng)前促骨形成的代表藥物。大量臨床研究報道兩類藥物均能有效提高骨密度，降低脆性骨折發(fā)生風(fēng)險[4]。但目前為止，兩種藥物對預(yù)防椎體成形術(shù)后再發(fā)骨折的療效比較還未見報道。

1 材料和方法

1.1 病例資料

選取2016年6月到2017年6月在我院骨科接受PVP治療的OVCF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，≥55歲，自然絕經(jīng)史；②骨密度T值≤-2.5；③胸5至腰5椎體單節(jié)段骨折，MRI顯示為新發(fā)骨折，病史在4周內(nèi)；④均接受了PVP治療；⑤隨訪時間至少6個月以上；⑥術(shù)后均接受了規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松治療，包括基礎(chǔ)鈣劑和維生素D，以及一線用藥唑來膦酸或特立帕肽。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性骨質(zhì)疏松；②除骨質(zhì)疏松外的其他椎體病理骨折，如轉(zhuǎn)移性腫瘤，結(jié)核等引起；③手術(shù)前接受過抗骨質(zhì)疏松治療。

1.2 方法

收集納入患者的一般資料，包括年齡，術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6月、末次隨訪時背部疼痛程度，術(shù)前、術(shù)后6月、末次隨訪骨代謝指標(biāo)PINP和β-CTX檢測值及骨密度T值，同時記錄隨訪期間再發(fā)骨折不良事件。抽取上述研究對象空腹靜脈血 5 mL 左右， 靜置半小時后離心留血清于EP 管內(nèi)，血清PINP和β-CTX采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)測定，其中上述兩種ELISA試劑盒購置于美國Cloud-Clone公司。骨密度值采用美國通用公司的雙能X線吸收儀(Lunar iDXA型，美國GE公司)測定。再發(fā)骨折由患者隨訪過程中的癥狀和磁共振表現(xiàn)確定。一旦患者在接受PVP術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性腰背部疼痛，同時磁共振又顯示手術(shù)椎體以外的椎體內(nèi)出現(xiàn)水腫信號即定義為再發(fā)骨折。

PVP手術(shù)均有相同兩位副高以上骨科醫(yī)師局麻下操作完成，手術(shù)步驟簡述如下：患者取俯臥位，腹部懸空，C臂透視確定責(zé)任椎及穿刺點(diǎn)，采用雙側(cè)穿刺法將“拉絲期”骨水泥(Heraeus Medical GhbH公司，德國)緩慢注入椎體中前1/3處，透視監(jiān)測骨水泥在椎體內(nèi)分布情況，出現(xiàn)滲漏趨勢時立即停止灌注。術(shù)畢觀察10 min觀察生命體征平穩(wěn)即可拔出工作套管，結(jié)束手術(shù)。

術(shù)后患者接受規(guī)范抗骨質(zhì)疏松治療，基礎(chǔ)治療為每日口服鈣劑600 mg、維生素D 15μg。唑來膦酸組(A組)患者行5 mg/100 mL密固達(dá)(諾華公司，瑞士)靜脈滴注，1年/次；特立帕肽組(B組)患者行20 μg/d復(fù)泰奧(利來公司，美國)皮下注射，治療6個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 17. 0(IBM公司，美國)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 組間均數(shù)比較采用方差分析，基線不齊采用協(xié)方差進(jìn)行處理；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，各指標(biāo)相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較

A組和B組患者人數(shù)分別為40例和20例。兩組患者在年齡、隨訪時間、術(shù)前骨密度及PINP、β-CTX值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline information

注：P值表示A組和B組比較的P值。

2.2 術(shù)后隨訪骨代謝標(biāo)志物比較

在A組患者中術(shù)后6月PINP和β-CTX測定值分別為(44.81±11.69)g/L、(0.29±0.09)g/L，較術(shù)前明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而末次隨訪時PINP和β-CTX測定值分別為(42.94±10.72)g/L、(0.27±0.11)g/L，較術(shù)后6月未見明顯改變(P>0.05)。在B組患者中術(shù)后6月PINP和β-CTX測定值分別為(71.47±14.61)g/L、(0.41±0.12)g/L，較術(shù)前明顯上升(P<0.05)；而末次隨訪時PINP測定值下降至(65.43±13.72)g/L，但仍較術(shù)前顯著上升(P<0.05)，β-CTX測定值為(0.39±0.11)g/L，較術(shù)后6月未見明顯改變(P>0.05)。詳見表2。

表2 骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the bone metabolic markers

注：*表示術(shù)后6月與術(shù)前相比較；#表示術(shù)后末次隨訪與術(shù)后6月相比較。

2.3 術(shù)后隨訪骨密度比較

在A組患者中術(shù)后6月和末次隨訪骨密度T值分別為-2.71±0.23，-2.68±0.35，較術(shù)前雖有增長，但差異未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；在B組患者中術(shù)后6月和末次隨訪骨密度T值分別為-1.93±0.25，-1.78±0.31，較術(shù)前明顯增長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 骨密度比較Table 3 Comparison of bone mineral density

2.4 術(shù)后隨訪再發(fā)骨折相關(guān)性分析

在隨訪期間A組患者共有10例再發(fā)骨折報道(10/40，25%)，發(fā)生率明顯高于明顯高于B組(1/20，5%)。在校正了年齡、性別等相關(guān)因素后，Pearson相關(guān)性分析顯示再發(fā)骨折與骨密度T值呈正相關(guān)(r=0.028，P<0.05)，與PINP檢測值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.013，P<0.05)，但β-CTX與新發(fā)骨折發(fā)生率無顯著相關(guān)性(r=-0.739，P=0.152)。

3 討論

PVP術(shù)后再發(fā)骨折是其常見并發(fā)癥之一，其中多數(shù)再發(fā)骨折發(fā)生在鄰近椎體[5]，目前認(rèn)為潛在機(jī)制主要包括如下兩方面：①骨水泥強(qiáng)化傷椎后會導(dǎo)致其彈性模量增高，使得鄰近椎體發(fā)生應(yīng)力集中，尤其在骨水泥分布不均勻的時候，鄰椎受到過量力學(xué)載荷方向的改變，更易發(fā)生骨折[6]。因此本項(xiàng)研究行PVP術(shù)時采用了雙側(cè)穿刺灌注骨水泥，使其分布更為均勻，盡可能減少鄰椎力學(xué)載荷的不平衡；②越來越多文獻(xiàn)證明，患者自身骨密度低下是再發(fā)骨折最為重要的獨(dú)立危險因素[7]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，PVP術(shù)后再發(fā)骨折率約為30%左右[8]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于本項(xiàng)研究總的再發(fā)骨折率(18.3%，11/60)，分析原因與本研究患者術(shù)后正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療密切相關(guān)。

由此可見，改善患者術(shù)后骨骼質(zhì)量，提高其骨密度是降低再發(fā)骨折風(fēng)險的重要舉措。葉向陽等[7]研究表明骨密度對OVCF患者PKP術(shù)后再發(fā)骨折的風(fēng)險具有重要評估價值。因此，近年來骨科醫(yī)師對于PVP術(shù)后的抗骨質(zhì)疏松治療日益重視。來自美國國立骨質(zhì)疏松癥基金會(National Osteoporotic Foundation, NOF)的數(shù)據(jù)表明，美國預(yù)計有1 020萬骨質(zhì)疏松癥患者，每年發(fā)生超過200萬例骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折，其中女性患者高達(dá)70%[9]。而且國內(nèi)許多一線抗骨質(zhì)疏松藥的適應(yīng)癥只限于絕經(jīng)后婦女，因此本研究納入的患者只限于接受PVP治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，以更好地統(tǒng)一基線標(biāo)準(zhǔn)，減少分析偏倚。

藥物依然是目前抗骨質(zhì)疏松治療的首選，唑來膦酸作為雙膦酸鹽類藥物，因其便捷的治療方式，能有效降低骨質(zhì)疏松性脆性骨折發(fā)生風(fēng)險而被廣泛應(yīng)用[10]。早在2008年，美國FDA即將唑來膦酸的臨床適應(yīng)癥擴(kuò)大用于近期發(fā)生過脆性髖部骨折患者預(yù)防新的臨床骨折發(fā)生[11]。但因?yàn)檫騺盱⑺岬乃幬餀C(jī)理在于抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換率，因此其對骨密度的提升效果有限。本研究唑來膦酸組患者隨訪表明，雖然在6月和末次隨訪時骨密度較術(shù)前有所增加，但并無統(tǒng)計學(xué)意義。特立帕肽是全長甲狀旁腺素(PTH)N末端第1～34個氨基酸片段，其重組形式是迄今唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的促骨形成藥物[12]。一些臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，特立帕肽能有效增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險，其抑制骨吸收的效果同樣優(yōu)于雙膦酸鹽[13]。本研究同樣觀察到特立帕肽顯著提升了患者骨密度，并將其作用維持到了末次隨訪時。

骨代謝標(biāo)志物可實(shí)時反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)、靈敏度高、特異性強(qiáng)，可用于抗骨質(zhì)疏松療效評價、骨折風(fēng)險預(yù)測等[14]。機(jī)體90%的骨基質(zhì)由I型膠原質(zhì)組成，PINP是I型前膠原氨基端的延伸段，其血清含量主要反映I型膠原的合成率，是骨形成的主要指標(biāo)；β-CTX是I型膠原分解的產(chǎn)物，是骨吸收的特異性指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果表明唑來膦酸主要抑制了β-CTX的活性，從而使得骨形成指標(biāo)PINP隨之下降；而特立帕肽組患者在隨訪過程中血清PINP檢測值明顯提高，而對β-CTX值的改變影響不顯著。這也很好解釋了由于成骨更為活躍，特立帕肽組患者骨密度改善更為顯著。由此可見特立帕肽可以更好的改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨代謝，增強(qiáng)骨密度。進(jìn)一步Pearson相關(guān)性分析證實(shí)再發(fā)骨折與骨密度T值呈正相關(guān)，但與PINP檢測值呈負(fù)相關(guān)。這也是特立帕肽能有效降低PVP術(shù)后再發(fā)骨折的一個潛在機(jī)制。

本研究亦存在一些不足之處，首先該課題是一項(xiàng)回顧性研究，單中心且樣本量較小，導(dǎo)致其臨床循證學(xué)意義較弱，今后可進(jìn)一步作多中心的前瞻性研究對比兩類藥物對降低PVP術(shù)后再發(fā)骨折的影響；其次由于既往臨床資料的局限，所納入的分析骨生化標(biāo)志物有限，并不能充分反映出患者的骨代謝狀態(tài)。

綜上所述，本研究初步證明了特立帕肽可以有效降低絕經(jīng)后婦女PVP術(shù)后脊柱再發(fā)骨折風(fēng)險，且與改善骨代謝、增強(qiáng)骨密相關(guān)，為今后治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的臨床決策提供了新思考。