王婷婷，易玲梅，陳永權(quán)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖 241001)

約70%～80%的膀胱癌患者就診時為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，雖然目前對于NMIBC的治療方法很多，但采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)可取得良好的療效且仍是主要的治療方式[1]。很多研究報道麻醉方式可以對腫瘤患者術(shù)后預(yù)后產(chǎn)生很大影響[2-4]，其中的一些研究表明，腫瘤患者術(shù)中若采用局部麻醉可降低腫瘤的復(fù)發(fā)與進展。其機制可能是由于外科手術(shù)的創(chuàng)傷會使人體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，局部麻醉這種麻醉方式能阻斷傷害信號的傳入，減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。已有充分的證據(jù)表明免疫抑制可能是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的一個重要因素[5]，所以對于腫瘤患者的手術(shù)，術(shù)中減少免疫抑制尤為重要。TURBT是NMIBC患者手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)，大部分患者術(shù)中可以選擇蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉(spinal anesthesia，SA)，但也有部分患者因心理因素及身體情況不允許而選擇全身麻醉(general anesthesia，GA)，本研究旨在探討SA與GA對NMIBC患者TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響，為臨床麻醉方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集了2012年1月—2014年12月于我院行TURBT治療的膀胱癌患者，且術(shù)后使用吉西他濱或絲裂霉素C進行定期膀胱灌注治療，共有534例NMIBC患者的臨床資料，本研究選擇使用吉西他濱進行定期膀胱灌注治療的患者。資料不完整的、術(shù)后失訪、原位癌患者、合并上尿路癌、病理資料不完整的、病理結(jié)果提示為良性病變或病理分期為T3和T4期的患者及再次手術(shù)的患者均被排除，剩下388例患者納入研究，按麻醉方式分為SA組和GA組，SA組252例，GA組136例。

1.2 觀察指標(biāo) 包括患者的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量，隨訪間隔時間和復(fù)發(fā)時間為后期隨訪得到。

1.3 隨訪 病人隨訪時間的起點是從患者進行TURBT術(shù)后開始的。術(shù)后2年內(nèi)，每3～6個月隨訪1次，之后每半年隨訪1次。隨訪時間為2～60個月，隨訪時間中位數(shù)為35.6個月?；颊吣[瘤復(fù)發(fā)定義為膀胱腫瘤術(shù)后第一次出現(xiàn)膀胱腫瘤，不考慮腫瘤的分期情況。

1.4 麻醉方式 本研究的所有患者均在SA或GA下接受TURBT。術(shù)前根據(jù)患者的選擇和麻醉醫(yī)生對患者一般情況的評估，決定患者接受SA或GA。患者術(shù)前禁食8 h、禁飲6 h;均不給予麻醉前用藥。全麻患者入室后開放一側(cè)上肢靜脈通路。常規(guī)監(jiān)測生命體征，給予面罩吸純氧3 min，氧流量8 L/min。靜注咪達唑侖0.05～0.1 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.6μg/kg進行麻醉誘導(dǎo)。面罩手控，控制通氣后行喉罩置入，對位良好后轉(zhuǎn)為機械通氣，麻醉維持采用全憑靜脈麻醉，靜注丙泊酚4～12 mg/kg-1·h-1、瑞芬太尼0.05～0.2μg/kg-1·min-1，間斷推注羅庫溴銨。對于SA，選擇L3-4間隙，10～12 mg 0.5%布比卡因鞘內(nèi)給藥。應(yīng)患者的鎮(zhèn)靜要求，靜脈注射咪達唑侖(2～5 mg)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用SPSS 22.0及Graphpad Prism 7.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，分析比較SA組和GA組的一些基本特征和混雜變量，t檢驗分析年齡。本研究的終點事件是腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間從手術(shù)日期到復(fù)發(fā)日期。對術(shù)后復(fù)發(fā)的患者采用Kaplan-Meier生存分析法評估分析。由于本研究患者未被隨機分配到兩個麻醉組，使用傾向評分分析(Propensity score analysis，PSA)減少潛在的偏差，使兩組更具可比性，然后使用多因素Cox比例危險度回歸模型分析比較SA組與GA組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

按排除和納入標(biāo)準(zhǔn)做篩選后，從534例患者選擇了388例患者納入研究，其中SA患者252例，復(fù)發(fā)人數(shù)為96例(38.10%)，GA患者136例，復(fù)發(fā)人數(shù)為80例(58.82%)，GA組復(fù)發(fā)率大于SA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.313，P＜0.001)。兩組在傾向評分匹配前的年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。為減少潛在的偏差，使兩組實驗具可比性，兩組患者在進行1∶4傾向評分匹配或逆概率處理加權(quán)法(the inverse probability of treatment weighting，IPTW)，所有變量均保持平衡。在多變量Cox回歸模型中，SA、血型、腫瘤大小＞3 cm、多發(fā)腫瘤與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。與GA組相比，SA組腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險比在Cox回歸模型中為0.634(P＜0.001)，在傾向評分匹配的Cox回歸模型中為0.649(P＜0.001)(見表2)。此外，在調(diào)整后的IPTW分析中，SA組的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯低于GA全身麻醉組，風(fēng)險比為0.627(P＜0.001)(見表2)。圖1顯示了SA組和GA組膀胱腫瘤累積復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier曲線。SA組的5年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于GA組，在匹配樣本中，未調(diào)整的(P＜0.001)(見圖1A)和調(diào)整后的Kaplan-meier曲線(P＜0.001)(見圖1B)。

表1 患者腫瘤相關(guān)因素比較

表2 SA對腫瘤復(fù)發(fā)的影響

3 討論

在NMIBC患者進行TURBT中，接受SA的患者，術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率低于接受GA的患者。采用傾向評分分析對混雜因素進行調(diào)整后，我們發(fā)現(xiàn)接受SA的患者比接受GA的患者腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險要低。因此，SA可能是NMIBC患者手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的一個重要影響因素。

在評估麻醉對腫瘤預(yù)后的影響時，需要考慮阿片類藥物的使用及全麻時吸入性麻醉劑的使用等因素。因先前的研究報告阿片類藥物會抑制體液免疫和細(xì)胞免疫作用[5]，局部麻醉之所以能改善腫瘤的預(yù)后，就是因為減少了阿片類藥物使用的結(jié)果[6-8]。除此以外局部麻醉也會減少手術(shù)應(yīng)激的發(fā)生，減弱應(yīng)激激素的釋放和交感神經(jīng)的興奮[9-11]。一些研究報道了硬膜外麻醉聯(lián)合全麻與硬膜外麻醉對胃癌手術(shù)[11]預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)硬膜外麻醉的患者預(yù)后較好。目前相關(guān)研究證明吸入性麻醉劑對自然殺傷細(xì)胞活性有明顯的抑制作用[12]。Hole等[13]評估了全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者在全麻或硬膜外麻醉下的單核細(xì)胞的細(xì)胞功能，結(jié)果顯示硬膜外組單核細(xì)胞的吞噬功能提高，但全麻組單核細(xì)胞吞噬功能下降。此外，Wada等[14]證明，對大鼠模型進行七氟醚麻醉，然后行剖腹手術(shù)，結(jié)果表明七氟醚降低了肝臟中單核細(xì)胞(T輔助細(xì)胞)對腫瘤的殺傷。因此，吸入麻醉劑誘導(dǎo)全身麻醉可能會抑制免疫，加速腫瘤生長[15]。因本研究中未使用吸入麻醉劑，可能是TURBT術(shù)后SA與腫瘤預(yù)后的積極因素。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析患者接受SA與GA術(shù)后5年復(fù)發(fā)率

NMIBC雖然為早期腫瘤，但TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率高，這可能是由于切除過程中腫瘤細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移或腫瘤組織殘余所致。因此，術(shù)后吉西他濱灌注治療或絲裂霉素C化療已被常規(guī)用于中高危NMIBC患者術(shù)后，以降低腫瘤復(fù)發(fā)和進展風(fēng)險[3]。因此，吉西他濱和絲裂霉素C化療可能是本研究的重要混雜變量。然而，本研究未排除此因素的干擾，只入選了吉西他濱灌注的患者。這項回顧性研究在進行SA及GA分組時受非隨機因素的影響，即使采用傾向性評分分析，也不能排除兩組之間的差異，所以還需要進行進一步增加實驗對象數(shù)量，改善統(tǒng)計學(xué)方法進行多中心前瞻性研究。