周舒，張漢文，黃嘉，黃月娥

(1.皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002;

2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001)

肺炎(pneumonia)逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1-2]。急性肺炎(acute pneumonia)病因以病毒感染與細(xì)菌感染共存較為多見(jiàn)，目前抗生素頭孢曲松鈉在臨床應(yīng)用非常廣泛，為半合成的第三代注射用頭孢菌素，但長(zhǎng)期使用頭孢曲松鈉治療效果不夠理想，使免疫防御能力降低，還易導(dǎo)致患者發(fā)生不良反應(yīng)[3-4]。熱毒寧注射液在臨床治療急性支氣管炎、上呼吸道感染等方面取得了一定的療效。近年來(lái)，熱毒寧注射液聯(lián)合抗生素治療多種疾病在臨床應(yīng)用廣泛，取得了滿意的治療效果，本研究系統(tǒng)客觀評(píng)價(jià)熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎的療效，為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pub Med和Embase英文數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞包括：reduning injection;ceftriaxone sodium;acute pneumonia。檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、重慶維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“熱毒寧注射液;頭孢曲松鈉;聯(lián)合用藥;急性肺炎”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為2009年1月—2018年11月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);②結(jié)局指標(biāo)：含有效例數(shù)、無(wú)效例數(shù)，臨床總有效例數(shù)=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù));③臨床癥狀改變指標(biāo)：發(fā)熱消失、肺部啰音、咳嗽咳痰和X線胸片炎癥消失等;④實(shí)驗(yàn)組使用熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療，對(duì)照組單純使用頭孢曲松鈉治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除數(shù)據(jù)不全;②綜述、重復(fù)發(fā)表、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;③熱毒寧注射液或抗生素頭孢曲松鈉聯(lián)合其他干預(yù)措施的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 資料提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)、干預(yù)措施、樣本量、用藥時(shí)間等，由2名研究員獨(dú)立完成對(duì)本研究數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)分(應(yīng)用改良版Jadad評(píng)分量表[5]評(píng)價(jià)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，總分7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究)。排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，若有意見(jiàn)不一致，請(qǐng)第3位研究員進(jìn)行決策。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量指標(biāo)選用比值比(OR)為合并效應(yīng)量，連續(xù)性變量指標(biāo)選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為合并效應(yīng)量;均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示各效應(yīng)量。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochrane Q檢驗(yàn)和I2指標(biāo)，當(dāng)同時(shí)滿足P＞0.05和I2≤50%采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行合并分析并繪制森林圖，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行合并分析。通過(guò)繪制漏斗圖及Egger's法評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 按照納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入7篇文獻(xiàn)[1，6-11]，533例病例，其中實(shí)驗(yàn)組268例，對(duì)照組265例，均為住院接受治療的患者，具體納入文獻(xiàn)流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 總有效性Meta分析 納入的7篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)均有臨床總有效性，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.997，I2=0.00%，采用固定效應(yīng)模式，合并效應(yīng)量OR=4.52，95%CI：2.63～7.78，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并繪制森林圖(見(jiàn)圖2)。

圖2 熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎總有效性的森林圖

2.3 亞組分析 納入文獻(xiàn)中各研究人群分布、藥物療程存在差異，因此分成A、B兩組進(jìn)行亞組分析，A組5篇[1，8-11]研究人群為成人，療程12 d(異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0.00%，P=0.982);B組2篇[6-7]研究人群為兒童，療程7 d(異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0.00%，P=0.835);提示熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉用藥對(duì)兒童、成人均有療效，見(jiàn)圖3。

圖3 熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎亞組分析森林圖

2.4 臨床療效結(jié)局指標(biāo)Meta分析 存在對(duì)有異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型含有：發(fā)熱消失時(shí)間SMD=-2.32，95%CI：-3.27～-1.37，咳嗽咳痰緩解時(shí)間：SMD=-1.64，95%CI：-2.50～-0.78，X線胸片好轉(zhuǎn)時(shí)間SMD=-2.04，95%CI：-2.96～-1.12，肺啰音消失時(shí)間SMD=-1.99，95%CI：-2.92～-1.07，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.01。平均住院時(shí)間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，SMD=-2.54，95%CI：-2.82～-2.26，見(jiàn)表2。

表2 臨床療效結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.5 不良反應(yīng)情況 在7篇文獻(xiàn)中有2篇[1，6]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)情況，研究組在治療中不良反應(yīng)發(fā)生率為2.61%，而對(duì)照組在治療中不良反應(yīng)發(fā)生率為5.66%。

2.6 敏感性分析 對(duì)納入的7個(gè)研究逐個(gè)剔除后，重新進(jìn)行Meta分析，與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果穩(wěn)定性較好，見(jiàn)圖4。

圖4 熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎敏感性分析

2.7 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖，Egger's檢測(cè)結(jié)果t=0.16，P＞0.05，提示文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。臨床結(jié)局指標(biāo)中發(fā)熱消失時(shí)間、咳嗽咳痰緩解時(shí)間、X線胸片好轉(zhuǎn)時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間時(shí)，均存在發(fā)表偏倚(P＜0.05);而平均住院時(shí)間不存在發(fā)表偏倚(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

圖5 熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎總有效性的漏斗圖

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

本研究Meta分析顯示，熱毒寧注射液聯(lián)合用藥可提高臨床總有效率療效(OR=4.52，95%CI：2.63～7.78，P＜0.01)，且在改善臨床結(jié)局指標(biāo)方面均有一定優(yōu)勢(shì)，可以減少臨床發(fā)熱消失時(shí)間、咳嗽咳痰緩解時(shí)間、X線胸片好轉(zhuǎn)時(shí)間、肺啰音消失時(shí)間及平均住院時(shí)間，這與黃星月等[12]研究結(jié)果一致，表明熱毒寧注射液聯(lián)合用藥療效顯著。

國(guó)外有學(xué)者[13]研究報(bào)道頭孢曲松對(duì)G+、G-均有較強(qiáng)的抗菌活性、低毒性，用于79.5%的病例，是最常用的抗生素之一，熱毒寧注射液處方源于我國(guó)中醫(yī)，是國(guó)家二類新藥，由青蒿、金銀花和梔子3味藥提取精制而成[8]，藥理學(xué)研究顯示，熱毒寧的抗病毒、抗菌作用，對(duì)多種呼吸道病毒株培養(yǎng)細(xì)胞病變、細(xì)菌菌株的生長(zhǎng)亦有一定的抑制作用[14]，羅先才[15]研究表明熱毒寧注射液與頭孢曲松鈉兩藥合用，共祛表里，可以達(dá)到清熱和抗病毒等作用。在安全性方面，有2篇文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)主要為皮疹、輕度水腫、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，張韶杰[6]研究認(rèn)為熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因報(bào)道相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)數(shù)量有限，聯(lián)合用藥安全性有待論證。

本研究進(jìn)行了亞組分析，提示熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉用藥對(duì)兒童、成人人群均有治療效果，在臨床結(jié)局指標(biāo)方面存在異質(zhì)性，可能與研究者臨床記錄指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)，完整性及細(xì)致性不同有關(guān)。敏感性分析提示，結(jié)果穩(wěn)定性較好。通過(guò)漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)探討發(fā)表偏倚，總有效性漏斗圖對(duì)稱性尚可，不存在發(fā)表偏倚。而結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，可能與地區(qū)人群、試驗(yàn)實(shí)施及療程有關(guān)。本研究存在一定局限性：樣本量較少，且熱毒寧注射液是中藥制劑，納入的研究主要為中國(guó)地區(qū)人群，其聯(lián)合用藥的有效性尚需大樣本人群實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。