崔佳 金金 何磊 譚曉明 楊菁菁 孫鐵英

1北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 國家老年醫(yī)學中心 100730；2北京醫(yī)院病理科 100730

滲出性胸腔積液是呼吸科常見疾病,我國最常見的兩大病因是結(jié)核性胸膜炎和惡性腫瘤[1]。淋巴瘤是導致惡性胸腔積液的三大原因之一[2],約20%～30%的淋巴瘤患者合并胸腔積液[3],但是以胸腔積液為主要表現(xiàn)的淋巴瘤少見?；颊叱Ｒ蚝粑щy、發(fā)熱、咳嗽等癥狀首診于呼吸科,胸腔積液表現(xiàn)為以淋巴細胞升高為主的滲出液,多伴腺苷脫氨酶 (adenosine deaminase,ADA)升高[4-5],因此極易與其他疾病,尤其是結(jié)核性胸膜炎混淆[5]。淋巴瘤是一種惡性疾病,漏診和延誤治療的后果極為嚴重。本研究回顧性分析因胸腔積液就診的淋巴瘤患者的臨床特點,旨在提高對該病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年1月1日至2017年12月31日以胸腔積液為主要表現(xiàn),在北京醫(yī)院住院,最終確診為淋巴瘤的成年患者11例。排除標準為既往有惡性腫瘤病史。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。為回顧性臨床病例研究,未收集可識別受試者的信息,研究過程中用一個獨一無二的編號代表患者,編碼信息被妥善存放在北京醫(yī)院。在科學會議或者科學雜志上發(fā)表本研究獲得的研究信息和數(shù)據(jù)時,患者的身份將不會被公開。

1.2 研究方法 收集臨床資料、實驗室數(shù)據(jù)、影像資料和病理結(jié)果進行分析。胸水檢查采用胸穿后第一次送檢的標本結(jié)果。血液檢查選擇距離胸水檢查前后3 d內(nèi)最近的一次結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)和資料均為雙人雙錄入,采用 Microsoft office Excel 2007 和 Microsoft office Word 2007進行記錄、數(shù)字計算和處理。計量資料以M(QR)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2009年至2017年因胸腔積液在北京醫(yī)院就診,最終被診斷為淋巴瘤的患者11例。其中,男5例,女6例；年齡66 (42)歲；1例有結(jié)核病史；經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診7例 (縱隔淋巴結(jié)2例、鎖骨上淋巴結(jié)2例、頸部淋巴結(jié)3例),骨髓活檢確診2例,胸水細胞學檢查加免疫組織化學診斷2例。根據(jù) WHO 淋巴瘤分類,成熟B 細胞腫瘤10例,成熟T 和自然殺傷細胞瘤1例。7例行骨髓活檢,見骨髓侵犯4例。

2.2 癥狀和體征 11例患者的主要癥狀是呼吸困難,其他癥狀包括發(fā)熱8例、食欲下降6例、咳嗽6例、咳痰5 例、盜汗4 例、胸痛1 例、咯血1例,出現(xiàn)癥狀到確診的時間0.67 (8.5)個月?；颊唧w質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)23.01(6.09)kg/m2,體格檢查可見淺表淋巴結(jié)腫大5例,肝臟腫大3例,脾臟腫大3例 (表1)。

2.3 血液檢查 血常規(guī)提示白細胞異常5例 (降低3例、升高2例),貧血6例,血小板異常4例(降低1 例、升高3 例)。9 例患者血乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高,LDH 376(317)U/L,肝功能異常4例,腎功能異常3例。血癌胚抗原均正常范圍。

2.4 胸腔積液檢查 黃色8例,血性2例,乳糜樣胸水1 例。9 例患者為雙側(cè)胸腔積液。根據(jù)Light標準,10例患者的胸水符合滲出液,1例為漏出液,漏出液患者同時患有干燥綜合征和嚴重低蛋白血癥。李瓦他實驗均為陽性。胸水 WBC 1 405 (4 391)/mm3,分類以淋巴細胞為主,比例為94.7% (41.0%),僅有1例單個核百分比低于50%。8 例胸水 ADA 為31.45 (81.88)U/L,其中4例胸水ADA＞40 U/L。胸腔積液/血清蛋白比值0.66 (0.26),胸腔積液/血清LDH 1.03(0.59),血清LDH/胸腔積液ADA 22.85(50.29)。所有患者胸腔積液找抗酸桿菌、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和/或PCR 檢查均為陰性 (表2)。

表1 以胸腔積液首診的淋巴瘤11例患者基本資料

表2 以胸腔積液首診的11例淋巴瘤患者實驗室檢查結(jié)果

2.5 影像學檢查 10例患者行胸部CT 檢查,除胸腔積液外,縱隔、肺門、腋窩或鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大8例,心包積液5例,肺結(jié)節(jié)3例,磨玻璃影2例,肺內(nèi)腫塊1例,局部胸膜增厚1例,胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)1例,骨質(zhì)破壞1例。6例行PET-CT,均可見全身多部位淋巴結(jié)腫大,代謝活性增高,另有1例肺內(nèi)高代謝結(jié)節(jié),1例多漿膜腔積液,1例全身骨髓和骨骼彌漫代謝活性增高,1例增厚的腹膜代謝活性增高。4例患者行胸腹盆腔增強CT,也可見腹盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

2.6 胸水細胞學檢查 6例患者首次胸腔積液中找到腫瘤細胞,結(jié)合免疫組織化學考慮淋巴瘤。5例患者首次胸水中沒有找到腫瘤細胞,但是有3例分別于確診后2個月、6個月和19個月再次胸穿,胸水中找到腫瘤細胞,結(jié)合免疫組織化學和流式細胞學檢查,符合淋巴瘤 (圖1)。

2.7 治療和預后 7例化療,化療2～6療程后胸水量減少或消失,肺部陰影變小。3例失訪 (1例放棄治療、2例回當?shù)刂委?,1例放棄化療,對癥支持,8個月后死于消化道大出血。

3 討論

雖然淋巴瘤是導致惡性胸腔積液的第三大原因,但是以胸腔積液為主要表現(xiàn)的淋巴瘤并不常見。本組患者主因呼吸困難伴發(fā)熱就診,臨床癥狀缺乏特異性,36%的患者沒有淺表淋巴結(jié)或肝脾腫大。91%的患者胸水表現(xiàn)為以淋巴細胞升高為主的滲出液,50%的胸水ADA 明顯升高。胸部CT 表現(xiàn)多種多樣,20%的患者胸部CT 沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)異常腫大。45%的患者初次胸水沒有找到腫瘤細胞。患病率低、臨床特點和胸水性質(zhì)缺乏特異性導致該病極易與肺炎、結(jié)核性胸膜炎等常見疾病混淆。既往報道中,以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴瘤患者首次入院誤診率高達81%[6],而另一研究發(fā)現(xiàn)7例以胸腔積液為首發(fā)臨床表現(xiàn)的淋巴瘤患者中4例患者曾考慮結(jié)核性胸膜炎并進行了抗結(jié)核治療[5]。本研究中4例患者在基層醫(yī)院初診,沒有進行全面檢查,誤診為呼吸道感染、淋巴結(jié)炎。3例患者初診于三級醫(yī)院,其中2 例被誤診為結(jié)核病,1例診斷為特發(fā)性乳糜胸,最長誤診時間達8個月余。

圖1 淋巴瘤患者胸水細胞學檢查 A：涂片內(nèi)可見大量的,密集成片的異常淋巴細胞,其中見正常炎癥細胞及少量間皮細胞 HE ×100；B：異常淋巴細胞細胞核較正常淋巴細胞大,多為中等大小,核膜不規(guī)則或扭曲,有明顯的畸形,核內(nèi)染色質(zhì)細膩,核仁不明顯,可見核分裂像,胞漿稀少 HE ×400

淋巴瘤出現(xiàn)胸腔積液的機制很多,包括直接侵犯胸膜或肺、感染或放射損傷、靜脈回流受阻和淋巴管回流障礙等[3]。不同機制造成的胸腔積液特點不同,即使是漏出液也存在淋巴瘤的可能。本組患者中就有1例表現(xiàn)為漏出液,可能與腫大淋巴結(jié)壓迫導致靜脈回流受阻,同時患者低蛋白血癥有關(guān)。另有1例高齡患者,胸水檢查符合真性乳糜胸,多次病理沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞,被誤診為特發(fā)性乳糜胸,因一般情況差選擇保守治療,6個月后才在胸水中找到腫瘤細胞。淋巴瘤導致乳糜胸的常見原因是患者腫大的縱隔淋巴結(jié)壓迫、浸潤胸導管及其分支將導致淋巴回流受阻,淋巴液外滲入胸腔。但是該患者初診時胸部CT 并沒有發(fā)現(xiàn)異常腫大的淋巴結(jié),乳糜胸形成原因不詳。據(jù)報道,約19%的非霍奇金淋巴瘤患者胸腔積液呈乳糜樣[7],因此診斷特發(fā)性乳糜胸前一定要謹慎排查腫瘤。

胸水ADA 升高一直被認為在結(jié)核性胸膜炎的診斷中具有重要地位,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn),當ADA＞30～50 U/L 時,診斷的敏感度、特異度最高[8-9]。但是ADA 升高不僅見于結(jié)核性胸膜炎,有研究提示超過半數(shù)的淋巴瘤相關(guān)性胸腔積液ADA 升高,當ADA 大于250 U/L時,僅見于淋巴瘤和肺炎旁胸腔積液[10]。ADA 包括ADA1和ADA2 2種同工酶,ADA1廣泛分布于各種細胞包括淋巴細胞和單核細胞,而ADA2僅見于單核細胞[11]。因此淋巴瘤患者以ADA1 升高為主,而結(jié)核性胸膜炎患者以ADA2升高為主。小樣本量的研究已經(jīng)證實,檢測ADA 同工酶在鑒別結(jié)核性胸膜炎和惡性胸腔積液方面具有更高的敏感度和特異度[12-13]。但是目前臨床上檢測的ADA 是兩者之和,所以僅憑ADA 升高,難以對2種疾病做出鑒別。

血清LDH 是一種廣泛存在于人體組織中的糖酵解酶,發(fā)生惡性腫瘤時釋放增多,導致血LDH升高。近年來有學者提出采用血清LDH/胸水ADA 鑒別良惡性胸腔積液,當血清LDH/胸水ADA＞20 U/L時,診斷惡性胸腔積液的敏感度為95%～98%,特異度為85%～94%[14-15]。本研究中僅50%的患者血清LDH/胸水ADA＞20 U/L,陽性率低于既往研究,原因可能與既往研究中惡性胸腔積液組都只納入了1～2例淋巴瘤有關(guān),這類患者胸腔積液ADA 同樣可以升高,因此血清LDH/胸水ADA 比例變小。淋巴瘤性胸腔積液和其他惡性腫瘤 (特別是實體瘤)導致的胸腔積液性質(zhì)的異同有待進一步研究。

腫瘤胸膜浸潤是淋巴瘤患者胸腔積液的主要原因,胸水中找到腫瘤細胞對發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液意義重大。然而淋巴瘤各亞型的形態(tài)學多種多樣,尤其是低度惡性的淋巴瘤,表現(xiàn)為小的成熟淋巴細胞,與反應性胸腔積液極易混淆[3]。淋巴瘤患者胸腔積液細胞學的陽性率低[3,5,16],其最主要影響因素與腫瘤的類型和分化程度有關(guān),其次受胸腔積液標本的質(zhì)量、送檢是否及時以及病理醫(yī)師經(jīng)驗的影響[5]。對可疑標本進行免疫組織化學和流式細胞學檢查可以提高診斷準確性。內(nèi)科胸腔鏡創(chuàng)傷小,可以清楚地觀察胸腔和胸膜,同時在直視下選取更大、更具有代表性的病變組織進行活檢,對胸腔積液的確診率可達95.8%[17]。譚建龍等[5]報道,雖然內(nèi)科胸腔鏡下淋巴瘤性胸腔積液病變并不具特異性,但是經(jīng)內(nèi)鏡直視下有針對性的活檢,所有患者均一次性確診。除腫瘤胸膜浸潤之外,淋巴瘤患者出現(xiàn)胸腔積液的原因還有很多,這類患者胸水找不到腫瘤細胞,因此不能通過細胞學陰性排除淋巴瘤。本研究中就有3例患者開始細胞學檢查陰性,確診數(shù)月后才在胸水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞,推測可能與病情進展有關(guān)。遺憾的是本研究中所有患者均沒有進行胸腔鏡檢查,對于胸水中沒有找到腫瘤細胞的患者,胸水的產(chǎn)生是因為胸膜浸潤還是壓迫所致的淋巴管回流障礙等原因并不能確定。今后對此類患者應該完善胸腔鏡檢查并進行胸膜活檢明確。

綜上所述,以胸腔積液為主要癥狀的淋巴瘤臨床表現(xiàn)特異性低,胸腔積液常規(guī)和生化結(jié)果難以與結(jié)核性胸膜炎鑒別。胸腔積液細胞學檢查意義重大,但是細胞學檢查陰性仍不能徹底排除淋巴瘤。對淋巴結(jié)、肝脾腫大或抗結(jié)核效果差的可疑患者反復送檢胸水病理,盡可能進行組織活檢,可減少漏診。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突