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        化微生物為活工廠
        ——弗朗西斯·阿諾德的傳奇

        2019-08-01 02:10:12編譯傳植
        世界科學(xué) 2019年7期
        關(guān)鍵詞:博士

        編譯 傳植

        這位諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主利用自然規(guī)律替代了從零開(kāi)始的新生化試劑合成過(guò)程,成果頗豐。

        “工程師的真言,”加州理工學(xué)院化學(xué)工程教授弗朗西斯·阿諾德(Frances Arnold)認(rèn)為,正是“保持簡(jiǎn)單而直白(Keep it simple,stupid)?!卑⒅Z德博士2018年成為歷史上第5個(gè)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的女性,她的故事卻不那么簡(jiǎn)單直白,反而有時(shí)具有洛可可風(fēng)格。

        我們來(lái)看看她辦公室墻上掛著的那些光彩瞬間。有一張2013年的照片:奧巴馬總統(tǒng)笑容洋溢,慶祝阿諾德博士獲得美國(guó)國(guó)家科技創(chuàng)新獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

        當(dāng)時(shí)一定很開(kāi)心吧?“當(dāng)然,”阿諾德博士說(shuō),“除了送獲獎(jiǎng)?wù)叩男“褪吭诎讓m門(mén)口停下時(shí)突然著了火。車?yán)锒际菬煟嚴(yán)锏娜藪暝?、叫喊著逃到車外,扶老攜幼——迎接我們的卻是一群特勤局的特工,用槍對(duì)著我們這些獲獎(jiǎng)?wù)叩哪X袋?!?/p>

        “他們一定覺(jué)得我們是恐怖分子,”阿諾德博士說(shuō),“我們當(dāng)時(shí)都覺(jué)得他們要開(kāi)槍了?!?/p>

        好,讓我們?cè)賮?lái)看看這一張:阿諾德博士和英國(guó)女王的合影,光彩照人。

        這又是個(gè)有趣的故事!當(dāng)時(shí)阿諾德博士和她16歲的兒子喬·蘭格(Joe Lange)從加利福尼亞花了12小時(shí)飛到英國(guó),邊境工作人員問(wèn)她來(lái)英國(guó)的緣由。阿諾德這位炙手可熱的名人,宣稱她當(dāng)晚要去一個(gè)招待會(huì)和女王會(huì)面。

        “真的嗎?”工作人員相當(dāng)懷疑,看了看她有些不修邊幅的樣子,“您是做什么工作的呢?”

        “化學(xué)工程師。”

        “那勞駕您告訴我您之后的行程如何安排呢?”

        “我之后要去意大利總統(tǒng)府參加一個(gè)頒獎(jiǎng)儀式?!卑⒅Z德博士回答。

        “女士,”工作人員說(shuō)道,“如果您要去白金漢宮,您得有請(qǐng)柬。我能檢查一下嗎?”

        “哦,我沒(méi)隨身帶著,”阿諾德博士說(shuō),“我把它放手提箱里了?!?/p>

        “到此為止,”工作人員合上他的分類簿,抓起阿諾德和喬的護(hù)照,“請(qǐng)跟我來(lái)一趟?!?/p>

        母子二人于是在機(jī)場(chǎng)滯留了兩個(gè)半小時(shí),直到工作人員確認(rèn)了她說(shuō)的是實(shí)話,最終二人差點(diǎn)沒(méi)趕上招待會(huì)。

        “他們準(zhǔn)覺(jué)得我是個(gè)瘋子,”阿諾德博士說(shuō),“顯然有很多60歲的女人說(shuō)她們要見(jiàn)女王。”

        這兩個(gè)故事都佐證了阿諾德博士的另一個(gè)行事準(zhǔn)則:“不要認(rèn)為你能掌控生活,最好的選擇是去適應(yīng),去計(jì)劃,去靈活面對(duì),去感知環(huán)境并做出反應(yīng)?!?/p>

        或者干脆不做反應(yīng),“喬之后對(duì)我說(shuō):‘?huà)寢?,你下次最好閉上嘴。’”

        工程師的夢(mèng)想

        那時(shí)的阿諾德博士62歲,已經(jīng)功成名就,她的想法是:與其讓人去進(jìn)行實(shí)驗(yàn),不如讓位于一個(gè)比任何武裝警衛(wèi)甚至國(guó)家元首更強(qiáng)的力量——進(jìn)化。

        讓阿諾德博士名揚(yáng)天下并獲得諾貝爾獎(jiǎng)的,是她開(kāi)發(fā)的一種稱作定向進(jìn)化的技術(shù),能夠合成大量新的酶或其他生物分子,用途甚廣,像制造化學(xué)藥劑的解毒劑,或制造干擾農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)交配的物質(zhì),又或是在環(huán)保的冷水中去掉衣物上的污漬,也可以讓人們不用有害的金屬催化劑來(lái)制造藥物。

        照常理來(lái)說(shuō),合成新的蛋白質(zhì)應(yīng)該是先進(jìn)行精確計(jì)算,然后將部分組裝成整體,但許多蛋白質(zhì)化學(xué)家卻屢戰(zhàn)屢敗。阿諾德將之讓位于進(jìn)化演算法,讓其進(jìn)行蛋白質(zhì)的組裝和優(yōu)化。

        這種方法確實(shí)實(shí)現(xiàn)了工程師們的夢(mèng)想——簡(jiǎn)明。

        你先拿出一個(gè)你感興趣的某種功能的蛋白質(zhì),譬如在高溫中穩(wěn)定或是能夠神奇地分離掉脂肪。然后用聚合酶鏈反應(yīng)這種常規(guī)試驗(yàn)技術(shù),隨機(jī)地讓編碼這個(gè)蛋白質(zhì)的基因發(fā)生變異。

        接著就需要瞧瞧產(chǎn)生的新蛋白是否在一些能力上有小小的提升,譬如活性變得更高了,或是出現(xiàn)了新功能的蛛絲馬跡,又或是一些功能在以前無(wú)能為力的條件下可行了。

        然后就是要讓升級(jí)版的蛋白質(zhì)繼續(xù)變異,并篩選出具有更強(qiáng)功能的蛋白質(zhì),由此按需要進(jìn)行重復(fù)操作。這里可以用大腸桿菌進(jìn)行試驗(yàn),或是選擇從冰島一個(gè)溫度超過(guò)175華氏度(約79.4攝氏度)的溫泉中分離出的外來(lái)微生物。

        接著還需要用抗生素處理蛋白質(zhì)和其載體微生物,就像人們對(duì)病原微生物濫用抗生素,但這里的目的卻是為了讓微生物應(yīng)對(duì)生存挑戰(zhàn),去適應(yīng)并存活下來(lái)。

        通過(guò)定向進(jìn)化,阿諾德博士的實(shí)驗(yàn)室成功培養(yǎng)出自然界中未曾發(fā)現(xiàn)的具有某種功能的微生物。有些能夠把定義生命的元素碳和硅——沙子、玻璃和計(jì)算機(jī)芯片的材料,但迄今為止還不是生命的元素——拼接在一起。(除非你是硅基生命Horta,《星際迷航》中那個(gè)出名的和Spock進(jìn)行靈魂交流的石頭狀生物。)

        這一切僅需要對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞色素c這種蛋白質(zhì)進(jìn)行幾次變異調(diào)整。

        “我們第一次證明了生命體可以用自己的方式把碳和硅用化學(xué)鍵連起來(lái),”阿諾德博士實(shí)驗(yàn)室的博士后詹妮弗·坎(Jennifer Kan)進(jìn)行了這個(gè)實(shí)驗(yàn),她說(shuō),“甚至都不需要重復(fù)很多次就能達(dá)到目的?!?/p>

        那碳和硼能不能結(jié)合起來(lái)呢?又或者一個(gè)彎曲度很高的碳環(huán),可以具有像盤(pán)曲起來(lái)的彈簧那樣的能量——這些化學(xué)鍵從未或者極少在自然界中被發(fā)現(xiàn),直到定向進(jìn)化的出現(xiàn)為之指明了道路。

        2018年12月,斯德哥爾摩,阿諾德博士從瑞典國(guó)王卡爾十六世·古斯塔夫手中接受諾貝爾獎(jiǎng)

        “我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)自然能以我們未曾想到過(guò)的方法產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì),”阿諾德博士說(shuō),“我們正不斷為生物的化學(xué)世界添磚加瓦?!?/p>

        加州理工學(xué)院主持“愛(ài)因斯坦全集計(jì)劃”(Einstein Papers Project)的阿諾德博士的親密朋友戴安娜·柯默思-布赫瓦爾德(Diana Kormos-Buchwald)說(shuō):“弗朗西斯本質(zhì)上來(lái)說(shuō)開(kāi)創(chuàng)了進(jìn)化化學(xué)這一領(lǐng)域。傳統(tǒng)上是對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行分析,然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)合成方法來(lái)嘗試制造化學(xué)物質(zhì),但她發(fā)明的方法是用自然本身來(lái)拓展生物或化學(xué)上重要分子可能的衍生物?!?/p>

        阿諾德博士的另一句真言是:自然從不在乎你的計(jì)算如何。阿諾德的團(tuán)隊(duì)在分析了進(jìn)化上的變異后,找到了調(diào)整蛋白質(zhì)功能最為有效的變異位點(diǎn),而這些變化出現(xiàn)在了各種出乎意料的地方。

        “有些變異可能離蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)很遠(yuǎn),或者在蛋白表面,”她說(shuō),“大家認(rèn)為無(wú)關(guān)緊要的地方恰恰成了關(guān)鍵。我開(kāi)心地拿著結(jié)果去找生物化學(xué)家:‘你看,你沒(méi)能預(yù)測(cè)到這個(gè),但我直接找到了。不僅這次,我以后都會(huì)這樣找到它們?!@想必惹毛他們了?!?/p>

        在探索生化鍵的奧秘時(shí),阿諾德博士的動(dòng)力不只是單純的好奇心。(說(shuō)真的,為什么自然沒(méi)有利用這個(gè)星球上充沛的硅元素來(lái)造一個(gè)地球版本的Horta?)

        作為一個(gè)擁有普林斯頓大學(xué)機(jī)械和航天工程學(xué)士學(xué)位、加州大學(xué)伯克利分校化學(xué)工程博士學(xué)位的“正統(tǒng)工程師”,阿諾德博士的動(dòng)力還是要?jiǎng)?chuàng)造有用的東西。

        同時(shí),因?yàn)樗质莻€(gè)環(huán)境保護(hù)人士,她的“有用”也意味著環(huán)保。

        相對(duì)于傳統(tǒng)上依賴溶劑、塑料和貴金屬的工藝,定向進(jìn)化能夠創(chuàng)造出特化的酶來(lái)進(jìn)行想要的反應(yīng),更加清潔,效率也更高。

        “我所有的項(xiàng)目都關(guān)注可持續(xù)性和生物修復(fù),以更干凈的方法行事,”阿諾德博士說(shuō),“一些學(xué)生會(huì)說(shuō)他們想做幫助他人的事情。那么我會(huì)說(shuō),人類已經(jīng)得到了足夠的幫助,為什么不去幫助這個(gè)星球呢?”

        她創(chuàng)建了一些公司,包括由珍·古道爾(Jane Goodall)熱情支持的Provivi公司,致力于開(kāi)發(fā)清潔、低廉的大規(guī)模合成昆蟲(chóng)交配信息素的技術(shù)手段,以此趕走農(nóng)作物害蟲(chóng),而非把它們殺死。

        4月,阿諾德博士和她過(guò)去的3個(gè)博士后開(kāi)始籌辦新的公司Aralez Bio,將用定向進(jìn)化作為技術(shù)手段為藥品公司設(shè)計(jì)定制氨基酸生產(chǎn)技術(shù)。

        就現(xiàn)在來(lái)看,整個(gè)制藥業(yè)都異常“不環(huán)?!?,新公司的首席科學(xué)官克里斯蒂娜·博維利(Christina Boville)評(píng)價(jià)道。

        “相比產(chǎn)出,他們正制造著百倍的廢料,”她說(shuō),“我相信我們能做得好得多,因?yàn)槲覀兊募夹g(shù)確實(shí)有效?!?/p>

        年輕的企業(yè)家有資本這般樂(lè)觀——?jiǎng)?chuàng)業(yè)失敗的概率大概有90%,而阿諾德博士在2005年創(chuàng)辦的3家公司到現(xiàn)在還在經(jīng)營(yíng)。

        不言放棄

        阿諾德博士是如此獨(dú)特,她展現(xiàn)出他人少有的迷人自信,尤其作為一位女性——或許這是因?yàn)樗羌依?個(gè)孩子中唯一的女兒。

        “我比男孩子還像男孩子?!彼f(shuō)。

        她也十分聰明,小學(xué)時(shí)就開(kāi)始提前上高年級(jí)的課程了,但并沒(méi)有因此趾高氣揚(yáng)。

        “她熱情而體貼,同時(shí)做事嚴(yán)謹(jǐn),不說(shuō)廢話,”加州理工學(xué)院的化學(xué)工程教授米克黑爾·夏皮羅(Mikhail Shapiro)說(shuō),他2005年認(rèn)識(shí)了阿諾德教授,當(dāng)時(shí)他研究生一年級(jí),向阿諾德教授尋求過(guò)幫助,“我以她為楷模?!?/p>

        阿諾德博士有軍人的氣質(zhì),也有些反傳統(tǒng)。她的祖父是一位三星中將。父親是個(gè)核物理學(xué)家,同時(shí)還在預(yù)備隊(duì)中。但她卻表現(xiàn)得相當(dāng)逆反,甚至在14歲就離開(kāi)家,自己住到匹茨堡,做過(guò)服務(wù)生、出租車司機(jī),在爵士樂(lè)俱樂(lè)部和披薩店打工謀生。

        “但凡你能想到的,我都做過(guò)?!彼f(shuō)。當(dāng)父母聽(tīng)說(shuō)她想去普林斯頓大學(xué)之后都很驚訝,但開(kāi)心地為她交了學(xué)費(fèi)。盡管在政見(jiàn)和哲學(xué)觀念上與父親爭(zhēng)執(zhí)頗多,阿諾德和父親還是保持著親密的關(guān)系,直到他2015年去世。

        “我們總是吵架,”她說(shuō),“但他是懂我的?!?/p>

        她旅居世界各地,獨(dú)自一人往返南美和印度尼西亞,摩旅穿越歐洲和土耳其。她會(huì)說(shuō)5種語(yǔ)言,會(huì)彈吉他、鋼琴,還會(huì)管風(fēng)琴。

        11月, 阿 諾德博士會(huì)像林-曼努爾·米蘭達(dá)和杰夫·貝索斯一樣,在史密森尼國(guó)家肖像館參加美國(guó)肖像典禮,她很快成為美國(guó)的名人。

        她的辦公室里堆滿了成箱的獎(jiǎng)杯和被邀去世界各地演講的“毫不夸張有上千的邀請(qǐng)函”。

        阿諾德博士幾乎在加州理工學(xué)院工作了一輩子,這里總共出過(guò)38位諾貝爾獎(jiǎng)得主,但她是第一位女性。

        “我不介意成為一個(gè)名人,”她說(shuō),“因?yàn)槲业恼掌任冶救艘每?。”其?shí)并不是這樣。

        她的朋友稱贊她出眾的廚藝。她建成于1948年的加州牧場(chǎng)風(fēng)格的房子雅致而舒適,位于帕薩迪納附近,花園里種了橘子、橙子、藍(lán)莓、檸檬、金橘、洋薊、羽衣甘藍(lán)、黃瓜、土豆、薄荷和香料,多到可以自給自足,甚至分給當(dāng)?shù)氐氖澄镔c濟(jì)處。

        這種生活確實(shí)很美好——但沒(méi)有什么是十全十美的。

        第一次婚姻,她嫁給了生物化學(xué)家杰·貝利(Jay Bailey),在20世紀(jì)90年代早期結(jié)束,貝利在2001年因結(jié)腸癌去世。2004年,阿諾德博士被診斷患有乳腺癌,已經(jīng)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié),她經(jīng)歷了18個(gè)月折磨人的手術(shù)、放療和化療,同時(shí)養(yǎng)大了3個(gè)小男孩,還保持每周工作60小時(shí)。

        “我以前的記憶力和相機(jī)一樣好,”她說(shuō),“但化療毀了它?!?/p>

        2010年,阿諾德博士事實(shí)婚姻的丈夫、宇宙學(xué)家安德魯·蘭格(Andrew Lange)自殺,留下阿諾德博士吞聲忍淚,到現(xiàn)在也沒(méi)能完全原諒他。

        2018年秋天,阿諾德博士和她的兒子詹姆斯·貝利(James Bailey,左)、喬·蘭格(右)在加州理工學(xué)院。阿諾德博士另一個(gè)兒子威廉·蘭格2016年因事故去世

        但最傷心的莫過(guò)于她的次子威廉·蘭格(William Lange)2016年意外死亡,年僅20歲,她至今不愿提起這件事。

        “弗朗西斯的生活絕不一帆風(fēng)順,”加州理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家、也是阿諾德博士親密朋友的薇薇安納·格拉迪納魯(Viviana Gradinaru)說(shuō)道,“但盡管生活如此,她還是獲得了諾貝爾獎(jiǎng)?!?/p>

        若別人因此過(guò)度稱贊阿諾德博士的骨氣,她會(huì)有些不耐煩。

        “沒(méi)有人的生活是順風(fēng)順?biāo)?,”她說(shuō),“想想敘利亞的人民,我有朋友是大屠殺的幸存者。那我面對(duì)我的生活該怎么樣,放棄嗎?告訴自己撐不下去了嗎?不。我還有其他的孩子。我實(shí)驗(yàn)室還有一群年輕人。我為什么要放棄呢?”

        首先,你得知道你不能掌控你的生活。接著你要振作起來(lái),拿起你的請(qǐng)柬,去見(jiàn)女王。

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