葉冬熳，楊劭劼，于韜*

腦膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，手術(shù)切除是目前主要的治療手段[1]。術(shù)中輔以影像技術(shù)可幫助術(shù)者提高腫瘤的切除率，減少不必要的腦功能損傷，從而最大程度地提高膠質(zhì)瘤患者的生存率及生存質(zhì)量[2]。目前常用的術(shù)中影像技術(shù)包括：術(shù)中磁共振、術(shù)中超聲、術(shù)中熒光技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)等。但目前尚無(wú)相關(guān)研究同時(shí)將術(shù)中磁共振(intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI)、術(shù)中超聲(intraoperative ultrasound，iUS)、術(shù)中5-氨酸乙酰丙酸熒光技術(shù)(fluorescence guided with 5-aminolevulinic acid，fluorescence guided with 5-ALA)對(duì)腦膠質(zhì)瘤殘余腫瘤的診斷價(jià)值進(jìn)行比較分析。為此，筆者采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)三種術(shù)中影像方法的診斷價(jià)值，為臨床術(shù)中輔助影像技術(shù)的選擇提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2018年4月有關(guān)iMRI、iUS、5-ALA對(duì)腦膠質(zhì)瘤殘余腫瘤的診斷的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為glioma、intraoperative、MRI、ultrasound、fluorescence、5-Aminolevulinic acid、5-ALA等；中文檢索詞為膠質(zhì)瘤、術(shù)中磁共振、術(shù)中超聲、術(shù)中熒光技術(shù)、5-ALA，以關(guān)鍵詞與自由詞組合的方式進(jìn)行檢索。為避免文獻(xiàn)遺漏，由2名研究者共同篩選文獻(xiàn)，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，應(yīng)與由第三名研究者共同商議決定文獻(xiàn)的納入與否，對(duì)于重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，應(yīng)予以剔除。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為接受手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者；(2)所有患者接受iMRI或iUS或5-ALA檢查；(3)病理結(jié)果或術(shù)后72 h內(nèi)進(jìn)行MRI檢查作為診斷殘余腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)；(4)回顧性或前瞻性研究；(5)從文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)可計(jì)算真陽(yáng)性(true positive，TP)、假陽(yáng)性(false positive，F(xiàn)P)、真陰性(true negative，TN)、假陰性(false negative，F(xiàn)N)值；(6)語(yǔ)種為中文或英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述、會(huì)議論文等；(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(3)樣本量＜10；(4)文章內(nèi)研究顱內(nèi)其他原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤。

1.3 資料提取及納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，由第三名研究者共同協(xié)商解決。2名研究者應(yīng)用診斷性試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(QUADADS-2)[3]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)每個(gè)條目做出是(低度偏倚或適用性好)、否(高度偏倚或適用性差)、不清楚(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不明確)的判斷。對(duì)初篩獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，包括文獻(xiàn)的相關(guān)信息(作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家等)、患者相關(guān)信息(年齡、性別等)，四格表數(shù)據(jù)(真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、真陰性、假陰性)。根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所獲文獻(xiàn)進(jìn)行篩查。用Review manager Meta分析軟件對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚程度進(jìn)行分析。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Meta-Disc 1.4軟件，分布計(jì)算合并后的iMRI、iUS、5-ALA的敏感度(sensitivity，Sen)、特異度(specificity，Spe)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、診斷比值比(diagnositc odds ratio，DOR)，結(jié)果以95%可信區(qū)間(confidence level，CI)顯示，并對(duì)匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve，SROC)進(jìn)行擬合，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，計(jì)算三種技術(shù)的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)，根據(jù)AUC值的大小評(píng)價(jià)不同影像技術(shù)的診斷效能，AUC＞0.9時(shí)，說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性較高，AUC為0.7～0.9時(shí)，說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性中等，AUC＜0.7時(shí)，說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性較低，并采用Z檢驗(yàn)分析是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)是否存在由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；采用I2值對(duì)非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性進(jìn)行分析，當(dāng)I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用統(tǒng)計(jì)分析軟件Stata 13.0分別對(duì)三種技術(shù)進(jìn)行Deek's漏斗圖不對(duì)稱試驗(yàn)，以評(píng)估納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得文獻(xiàn)2497篇，利用Endnote軟件刪除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后獲得2160篇，對(duì)2160篇文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀題目及摘要，88篇文獻(xiàn)閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)34篇[4-37]，本研究從文獻(xiàn)中提取第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、患者數(shù)量、平均年齡、術(shù)中輔助影像技術(shù)，納入研究的基本信息見(jiàn)表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示大部分文獻(xiàn)質(zhì)量較好，但仍有文獻(xiàn)存在不同程度的偏倚。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性分析

iMRI、iUS、5-ALA的SROC曲線不呈肩翼狀分布，Spearman等級(jí)相關(guān)參數(shù)分別為-0.378 (P=0.316)、0.351 (P=0.130)、-0.300(P=0.433)，說(shuō)明本篇Meta分析不存在閾值效應(yīng)。納入研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：iMRI的I2sen=92.6%，I2spe=71.9%；iUS的I2sen=87.6%，I2spe=91.2%；5-ALA的I2sen=87.1%，I2spe=91.2%；表明研究間存在較大的異質(zhì)性，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。

2.2.2 匯總分析

iMRI、iUS、5-ALA的匯總分析結(jié)果：Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.698 (0.651，0.742)、0.819 (0.762，0.867)、3.815 (2.208，7.175)、0.230 (0.110，0.484)，0.746 (0.717，0.773)、0.872 (0.850，0.892)、4.041 (2.588，6.310)、0.313 (0.227，0.433)，0.752 (0.726，0.777)、0.862 (0.839，0.882)、3.877 (2.593，5.798)、0.313 (0.230，0.425)。匯總分析結(jié)果見(jiàn)表2。SROC曲線圖見(jiàn)圖1，iMRI、iUS、5-ALA的AUC分別為0.897、0.865、0.891，經(jīng)Z檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析表明三種技術(shù)間并不存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚

2.3.1 敏感性分析

逐一剔除文獻(xiàn)后，iMRI、iUS、5-ALA的Meta分析結(jié)果均無(wú)差異，說(shuō)明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好。

表1 納入研究基本信息Tab. 1 The basic information of included studies

表2 匯總分析表Tab. 2 The Summary analysis table

2.3.2 發(fā)表偏倚

通過(guò)對(duì)iMRI、iUS、5-ALA三種Meta分析分別做Deek's漏斗圖不對(duì)稱試驗(yàn)，并對(duì)代表偏倚的回歸直線的斜率進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P值分別為0.85、0.36、0.44，均大于0.05，說(shuō)明納入的研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖1 iMRI，iUS、5-ALA診斷膠質(zhì)瘤殘余腫瘤的SROC曲線圖。A：MRI；B：US；C：5-ALA。圖中圓點(diǎn)表示納入的研究Fig. 1 Summary receiver operating characteristic curve(SROC) of iMRI, iUS and 5-ALA in the diagnosis of residual glioma. A: MRI. B: US. C: 5-ALA. The dots in the figure represent the included studies.

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)常見(jiàn)的腫瘤，手術(shù)切除是膠質(zhì)瘤最為有效的治療方法。而近期相關(guān)研究指出，對(duì)于功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，保護(hù)神經(jīng)功能比腫瘤的大范圍切除更有意義[38]。在膠質(zhì)瘤手術(shù)中行術(shù)中影像學(xué)相關(guān)檢查可以幫助臨床醫(yī)生客觀判斷殘余腫瘤的切除情況，可最大程度提高腫瘤的切除率并保存患者腦功能，從而提高患者的生存率及生存質(zhì)量。

本組分析共納入34篇文獻(xiàn)，結(jié)果提示，iMRI診斷殘余腫瘤的匯總敏感度、特異度分別為0.698 (0.651，0.742)，0.819 (0.762，0.867)；PLR和NLR分別為3.815(2.208，7.175)、0.230 (0.110，0.484)，提示正確診斷殘余腫瘤是錯(cuò)誤診斷的3.815倍，而錯(cuò)誤排除殘余腫瘤占正確排除殘余瘤的0.230；AUC是反映診斷試驗(yàn)診斷價(jià)值的綜合指標(biāo)，iMRI的AUC為0.897，提示iMRI具有較高的診斷價(jià)值。iUS診斷殘余腫瘤的匯總敏感度、特異度分別為0.746 (0.717，0.773)、0.872 (0.850，0.892)；PLR和NLR分別為4.041 (2.588，6.310)、0.313(0.227，0.433)，提示正確診斷殘余腫瘤是錯(cuò)誤診斷的4.041倍，而錯(cuò)誤排除殘余腫瘤占正確排除殘余瘤的0.313；iUS的AUC為0.865，提示iUS具有中等診斷價(jià)值。5-ALA診斷殘余腫瘤的匯總敏感度、特異度分別為0.752 (0.726，0.777)、0.862 (0.839，0.882)；PLR和NLR分別為3.877 (2.593，5.798)、0.313 (0.230，0.425)，提示正確診斷殘余腫瘤是錯(cuò)誤診斷的3.877倍，而錯(cuò)誤排除殘余腫瘤占正確排除殘余瘤的0.313；5-ALA的AUC為0.801，提示5-ALA具有中等診斷價(jià)值。

三種技術(shù)敏感度排序：5-ALA＞iUS＞iMRI;特異度排序：iUS>5-ALA＞iMRI;AUC排序：iMRI＞iUS＞5-ALA；DOR：iMRI＞5-ALA＞iUS；約登指數(shù)排序：5-ALA＞iUS＞iMRI。5-ALA的敏感度最高，但仍有25%的漏診率；iUS的特異度最高，但仍有12.4%的誤診率。約登指數(shù)作為一個(gè)較為理想的綜合性指標(biāo)，對(duì)敏感度、特異度賦予相同的權(quán)重，但同時(shí)存在也將假陽(yáng)性、假陰性錯(cuò)誤視為相同的危害的缺陷，從約登指數(shù)來(lái)看，iUS的優(yōu)勢(shì)略高于iMRI及5-ALA。SROC曲線分析得出，iMRI、iUS及5-ALA對(duì)膠質(zhì)瘤殘余腫瘤的診斷準(zhǔn)確性均處于中等水平，iMRI的AUC略大于iUS及5-ALA，但經(jīng)Z檢驗(yàn)比較三種影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，三者AUC并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

顱內(nèi)手術(shù)最常見(jiàn)的問(wèn)題是，由于腫瘤的切除、腦脊液的流失等原因常常會(huì)引起腦移位。而術(shù)中磁共振可以很好地解決這一問(wèn)題，iMRI在術(shù)中重新掃描，幫助術(shù)者精確定位，判斷腫瘤的切除情況，了解腦部的整體狀況如出血、水腫等，從而為下一步的治療提供可靠的方案。Meta分析結(jié)果顯示iMRI的AUC略高于iUS、5-ALA，說(shuō)明其診斷效能較好。且目前可以根據(jù)不同腫瘤類型及手術(shù)過(guò)程選擇不同的掃描序列，極大提高診斷的準(zhǔn)確性，為術(shù)者提供更多腦功能相關(guān)的信息，但iMRI也存在一定缺陷，磁共振在術(shù)中的應(yīng)用需要對(duì)手術(shù)室進(jìn)行相應(yīng)的改造，需要特制的手術(shù)器械等，極大地增加了手術(shù)成本，這可能是導(dǎo)致術(shù)中磁共振未能廣泛應(yīng)用的原因之一；Lu等[39]術(shù)中應(yīng)用磁共振會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，使感染的風(fēng)險(xiǎn)增加；有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)磁共振時(shí)，心電描記會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性情況，這對(duì)術(shù)中監(jiān)護(hù)造成一定的困擾[40]。術(shù)中超聲在手術(shù)中不會(huì)受到腦移位的影響，可多次多方位進(jìn)行探查，減少手術(shù)時(shí)間，操作簡(jiǎn)便，且價(jià)格經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，性價(jià)比較高。Meta分析結(jié)果顯示iUS特異度最高，這提示其誤診可能性最低，這對(duì)于功能區(qū)的膠質(zhì)瘤具有極大的診斷意義，可以防止因誤判而切除較多腦實(shí)質(zhì)，而影響患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。但術(shù)中超聲存在一定局限性：對(duì)腫瘤的探查很大程度依賴于檢查人員豐富的經(jīng)驗(yàn)及高超的技術(shù)；由于檢查過(guò)程中需要將探頭放到顱內(nèi)，這對(duì)開(kāi)顱的位置及切口大小提出更高的要求[41]；術(shù)中腫瘤切除后，偽影、血腫常與殘余腫瘤難以分辨[42]。5-氨酸乙酰丙酸是血紅蛋白前體，可在膠質(zhì)瘤聚集并在藍(lán)光下顯示出紅色熒光，給藥途徑簡(jiǎn)單，可反復(fù)多次治療，術(shù)者不需掌握其他相關(guān)操作要領(lǐng)即可在術(shù)中找到腫瘤并切除[43]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，有熒光輔助的膠質(zhì)瘤手術(shù)全切率明顯高于傳統(tǒng)白光手術(shù)，且延長(zhǎng)患者的生存期[44]。本篇Meta分析結(jié)果提示：5-ALA的敏感度最高，這提示其漏診可能性最低，也是綜合敏感度特異度指標(biāo)后均較高的技術(shù)，在常規(guī)切除膠質(zhì)瘤的手術(shù)中，因其操作簡(jiǎn)單、給藥途徑方便，可多次治療而受到廣泛應(yīng)用，但是5-ALA同樣存在一些缺陷，因5-ALA熒光引導(dǎo)技術(shù)是在顯微鏡下進(jìn)行，很容易在視野死角處殘留腫瘤；同樣，若腫瘤組織被正常的腦組織分隔，在術(shù)中正常腦組織很可能會(huì)掩蓋熒光信號(hào)而造成漏診。目前對(duì)于腫瘤周邊的弱熒光組織是否需要被切除尚未統(tǒng)一觀點(diǎn)，Stummer等[45]研究發(fā)現(xiàn)周邊弱熒光組織是受浸潤(rùn)的腦組織，過(guò)多切除會(huì)增加神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。此外，5-ALA在低級(jí)別膠質(zhì)瘤、水腫及炎性組織易出現(xiàn)假陽(yáng)性[46]。相比于其他技術(shù)，在提供腦功能信息方面仍是5-ALA熒光技術(shù)的短板。5-ALA也常可作為iMRI、iUS的輔助技術(shù)在膠質(zhì)瘤切除中聯(lián)合診斷，極大提高腫瘤的切除率[47]。

目前，腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療已進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段，術(shù)中應(yīng)用不同的影像技術(shù)使手術(shù)更加細(xì)化，減少患者術(shù)后神經(jīng)功能損傷。筆者就常用的三種術(shù)中技術(shù)iMRI、iUS、5-ALA做診斷Meta，旨在幫助臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟(jì)情況等選擇最適宜的影像方法，為患者制訂最佳的治療方案。有研究表明，聯(lián)合應(yīng)用術(shù)中影像技術(shù)極大地提高腫瘤切除范圍，同時(shí)保護(hù)腦功能[48]，這也是未來(lái)術(shù)中影像技術(shù)發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)。本研究存在的局限性：(1)只探討三種影像技術(shù)對(duì)殘余膠質(zhì)瘤的診斷價(jià)值，但未對(duì)高低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行具體探討；(2)有研究使用病灶進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，有研究使用患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；(3)只納入中英文文獻(xiàn)，可能存在語(yǔ)種偏倚；(4)單個(gè)研究納入的數(shù)量不同，儀器不同，術(shù)者對(duì)不同技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)及熟練程度不同，這可能是使研究間存在一定異質(zhì)性；(5)術(shù)中病理取材方法有差別。

綜上所述，術(shù)中磁共振、術(shù)中超聲、5-ALA對(duì)膠質(zhì)瘤切除后殘余腫瘤具有較高的診斷價(jià)值，iMRI，iUS，5-ALA對(duì)膠質(zhì)瘤切除后殘余腫瘤的診斷具有重要的診斷價(jià)值，iMRI與iUS在顯示切除瘤、周圍水腫、血腫等可以提供重要的影像信息，iMRI的診斷效能略高于iUS、5-ALA，在術(shù)中可實(shí)時(shí)了解整體腦部的出血水腫等情況，而iUS的特異度略高于其他兩種技術(shù)，一定程度上可以減少誤診率，這在功能區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)中具有極大的診斷意義，5-ALA熒光技術(shù)的敏感度較高，可以減少誤診率，但在腦功能成像存在一定不足，因此尚不能完全替代iMRI、iUS。目前，術(shù)中多種影像技術(shù)的結(jié)合在膠質(zhì)瘤切除中發(fā)揮更大的作用，可以極大的提高神經(jīng)外科手術(shù)的精確性，相信未來(lái)這種模式必將極大地推動(dòng)神經(jīng)外科手術(shù)的發(fā)展，為患者提供更加精準(zhǔn)的治療。

利益沖突：無(wú)。