江冰華 曹全富 馮慶興

1福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院泌尿外科（福建南平353000）；2陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院泌尿外科（重慶400042）

膀胱癌是泌尿系最常見惡性腫瘤之一，其中70%～80%膀胱癌初發(fā)病例病理類型為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC），經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療NMIBC首選方法，但術(shù)后5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～80%，且腫瘤復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后重要因素之一［1-2］。大部分復(fù)發(fā)病例發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)［3］，其中30%～40%的病例伴有腫瘤惡性程度增加或浸潤能力增強(qiáng)［4］。TURBT術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用膀胱灌注治療可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善患者生存質(zhì)量。本研究對102例TURBT后的NMIBC患者采用吉西他濱（gemcitabine，GEM）或吡柔比星膀胱灌注化療，術(shù)后均定期復(fù)查及隨訪，分析比較患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1一般資料選取作者醫(yī)院泌尿外科自2013年2月至2016年2月收治年齡均＞60歲且術(shù)后病理確診為非肌層浸潤性膀胱癌的102例患者作為研究對象。將其隨機(jī)分為兩組，其中，觀察組男34例，女16例，平均年齡（66.09±5.52）歲；腫瘤單發(fā)29例，多發(fā)21例；最大腫瘤直徑＜2 cm共43例，≥2 cm共7例；腫瘤分級G1 28例，G2 18例，G3期4例。對照組男38例，女14例，平均年齡（66.31±6.06）歲；腫瘤單發(fā)30例，多發(fā)22例；最大腫瘤直徑＜2 cm共44例，≥2 cm共8例；腫瘤分級G1期 28例，G2期21例，G3期3例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60歲，術(shù)后病理證實(shí)為非肌層浸潤性膀胱癌；（2）無重要臟器（腦、心、肺、肝、腎）功能不全；（3）無原發(fā)血液系統(tǒng)疾?。唬?）對化療藥物無過敏；（5）知情同意，均簽署《知情同意書》。

1.2治療方案兩組患者均先采用TURBT手術(shù)治療，術(shù)后24 h內(nèi)開始進(jìn)行膀胱灌注化療。觀察組采用吉西他濱膀胱灌注治療，將1 000 mg的吉西他濱溶于50 mL生理鹽水，會陰區(qū)消毒后留置尿管排空膀胱，注入上述藥物，然后用10 mL生理鹽水沖洗后夾閉尿管?；颊叻謩e取仰臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位及俯臥位各持續(xù)15 min，藥物在膀胱內(nèi)保留至少1 h后排空膀胱，拔除尿管。對照組采用吡柔比星膀胱灌注治療，將30 mg的吡柔比星溶于30 mL 5%葡萄糖溶液中，同法留置尿管后注入化療藥物并夾閉尿管?；颊叻謩e取仰臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位及俯臥位各持續(xù)7～8 min，藥物在膀胱內(nèi)保留至少30 min。兩組患者初期均每周治療1次，連續(xù)8周；后改為每月治療1次，直到術(shù)后2年。所有患者術(shù)后均隨訪至少2年，每3個(gè)月行血尿常規(guī)、肝腎功能、泌尿系超聲或膀胱鏡檢查1次。

1.3觀察指標(biāo)兩組患者術(shù)后隨訪至少2年，記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)情況、灌注化療不良反應(yīng)發(fā)生率。在術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月采用WHO推薦的生存質(zhì)量測定量表簡表（QOL-BREF）進(jìn)行生存質(zhì)量評估，評分越高說明患者生存質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料分析兩組患者年齡、性別、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小及分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2復(fù)發(fā)率比較觀察組1年復(fù)發(fā)率為6.0%，2年復(fù)發(fā)率10.0%，2年內(nèi)總復(fù)發(fā)率16.0%。均明顯低于對照組的11.5%、25.0%和36.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)率比較Tab.2 The recurrence rate of the two groups was compared 例（%）

2.3生存質(zhì)量比較術(shù)前兩組生存質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后6個(gè)月兩組患者生存質(zhì)量均顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；且觀察組評分高于對照組（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組生存質(zhì)量比較Tab.3 Quality of life was compared between the two groups x±s,分

2.4 不良反應(yīng)比較觀察組發(fā)生尿痛、血尿、尿頻等不良反應(yīng)共有18例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為36.0%，顯著低于對照組的57.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表4。

表4 治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.4 The incidence of adverse reactions after treatment was compared between the two groups 例（%）

3 討論

膀胱癌在我國泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率位列第一，在西方國家發(fā)病率僅次于前列腺癌，并且隨年齡增長腫瘤發(fā)病率也隨之增加。其危險(xiǎn)因素包括吸煙、職業(yè)暴露、某些醫(yī)學(xué)治療和遺傳易感性［5］。新發(fā)膀胱癌患者中NMIBC占70%～80%，TURBT是NMIBC首選治療方式，切除腫瘤標(biāo)本同時(shí)可進(jìn)行病理診斷、明確分期分級。同時(shí)TURBT操作簡便易學(xué)，通過人體自然腔道進(jìn)入，手術(shù)損傷小，術(shù)后恢復(fù)快［6］。一般來講NMIBC預(yù)后良好，然而30%～80%患者5年內(nèi)將可能發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，其中1%～45%病例腫瘤進(jìn)展侵襲肌層［7］。術(shù)后采用膀胱灌注化療或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（卡介苗、干擾素等）可有效地防止NMIBC復(fù)發(fā)［8］。目前普遍認(rèn)為TURBT聯(lián)合膀胱灌注是臨床治療NMIBC的最佳方案有學(xué)者［9］發(fā)現(xiàn)TURBT術(shù)后6～24 h內(nèi)進(jìn)行膀胱灌注化療，可以使腫瘤復(fù)發(fā)率降低40%。目前，用于膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物主要分為兩類：（1）化療藥物，如GEM、絲裂霉素、吡柔比星及羥基喜樹堿等；（2）免疫調(diào)節(jié)劑，如卡介苗、干擾素、白細(xì)胞介素等［10］。國際上推薦TURBT術(shù)后給予卡介苗膀胱灌注治療，但卡介苗膀胱灌注治療時(shí)常出現(xiàn)嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀，且其昂貴的價(jià)格限制了其在本地區(qū)的廣泛使用。GEM屬于脫氧胞苷類似物和核苷還原酶抑制劑，是嘧啶類抗代謝藥物，其可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸代謝產(chǎn)物，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，發(fā)揮其細(xì)胞毒性抗腫瘤作用［11］。臨床研究證實(shí)GEM作為抗腫瘤藥物與其他化療藥物相比具有抗瘤譜廣、毒性反應(yīng)相對低和其他化療藥物無交叉耐藥等優(yōu)點(diǎn)［12］。GEM最早應(yīng)用于治療胰腺癌和肺癌，近年來GEM主要用于終末期膀胱癌的靜脈化療，近期才開始應(yīng)用于NMIBC的灌注化療［13］。灌注化療最常見不良反應(yīng)為灌注所致膀胱局部刺激癥狀，主要是因?yàn)樗幬锿高^膀胱黏膜下層血管而進(jìn)入到血液中，從而對該處神經(jīng)造成刺激所引起。吉西他濱的分子量為299 Da，低于常用的膀胱化療藥物如絲裂霉素和吡柔比星等，這可能使吉西他濱能夠穿透膀胱粘膜，在浸潤性膀胱癌的治療中發(fā)揮有益作用。并且吉西他濱脂溶性好，有助于滲透進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)迅速達(dá)到最大有效藥物濃度。同時(shí)這個(gè)分子量使吉西他濱不能在膀胱內(nèi)完全吸收到達(dá)全身各系統(tǒng)［14］。張建軍等［15］研究表明TURBT術(shù)后GEM與吡柔比星膀胱灌注相比，GEM膀胱刺激癥狀和血尿的發(fā)生率明顯低于吡柔比星組。對于卡介苗治療失敗的患者給予GEM膀胱灌注治療同樣可以降低其術(shù)后復(fù)發(fā)率，與繼續(xù)應(yīng)用卡介苗或絲裂霉素相比，GEM灌注化療組能夠更有效的預(yù)防復(fù)發(fā)，延長生存時(shí)間［16］。徐建平等［17］對NMIBC患者經(jīng)TURBT后隨機(jī)分兩組，分別進(jìn)行GEM或吡柔比星灌注，結(jié)果表明GEM和吡柔比星灌注后膀胱癌總復(fù)發(fā)率分別為15.5%和35.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這一結(jié)論與本研究一致。

本研究結(jié)果顯示，對于老年NMIBC患者TURBT術(shù)后采用GEM膀胱灌注化療效果優(yōu)于吡柔比星，術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率顯著下降，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且患者生存質(zhì)量更高。綜上所述，老年NMIBC患者采用TURBT聯(lián)合GEM灌注治療可有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，并能有效提高患者生存質(zhì)量，具有重要的臨床價(jià)值。