陳猛，許榮德，胡寶山，陳曉明，李偉科，周澤健，莊文行，麥啟聰

0 引言

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是治療中期原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的常規(guī)治療方案，傳統(tǒng)TACE（conventional transcatheter arterial chemoembolization, c-TACE）通常使用碘化油與化療藥混合乳液作為栓塞材料，但其療效及安全性尚不能令人滿(mǎn)意。HepaSphere微球作為一種新型不可降解型載藥微球，通過(guò)加載正電荷蒽環(huán)類(lèi)化療藥并緩慢釋放，能夠有效地提高局部化療藥物濃度，降低外周血藥物濃度。迄今為止，有關(guān)使用HepaSphere微球的文獻(xiàn)報(bào)道不多，本研究將回顧性分析一組使用HepaSphere微球栓塞治療的不可切除肝癌的相關(guān)病例，對(duì)其近期療效和安全性作出評(píng)估，以期為進(jìn)一步開(kāi)展此項(xiàng)新技術(shù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

需滿(mǎn)足以下所有標(biāo)準(zhǔn)方納入分析：（1）年齡＞18歲，經(jīng)過(guò)組織學(xué)診斷或歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)確診HCC的患者；（2）直徑≤150 mm；肝功能Child-pugh為A或B；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0～2分；（3）BCLC B期或無(wú)法接受根治術(shù)的BCLC A期患者；肝功能Childpugh為A或B、ECOG≤2的BCLC C期患者；預(yù)期生存期≥3月；（4）無(wú)TACE手術(shù)相關(guān)禁忌證。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列條件中的任何一條標(biāo)準(zhǔn)，將不納入本研究：（1）同時(shí)患有嚴(yán)重的心血管疾?。ㄐ蠺ACE治療前6月內(nèi)），如心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、恰當(dāng)藥物治療后仍無(wú)法控制的高血壓、充血性心力衰竭、需藥物治療的心律失常；（2）曾患或體格檢查顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缭l(fā)性腦腫瘤、標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)法控制的癲癇、任何腦轉(zhuǎn)移或中風(fēng)史）；（3）有任何肝動(dòng)脈栓塞治療禁忌證者：肝動(dòng)靜脈分流、門(mén)靜脈閉塞、凝血功能?chē)?yán)重障礙、肝腎功能衰竭、嚴(yán)重的無(wú)法控制的全身并發(fā)癥如感染或糖尿病；（4）對(duì)吡柔比星或?qū)υ煊皠┻^(guò)敏者；（5）曾患或現(xiàn)正并發(fā)其他惡性腫瘤，已治愈的基底細(xì)胞癌、原位癌除外。

1.3 患者資料

回顧性分析2015年6月—2017年7月廣東省人民醫(yī)院介入科收治的經(jīng)影像資料或病理檢查確診不可切除的肝細(xì)胞惡性腫瘤患者58例，所有患者均接受DEB-TACE（transcatheter arterial chemoembolization using drageluting beads）栓塞治療，患者詳細(xì)基線(xiàn)資料見(jiàn)表1。

表1 原發(fā)性肝癌患者術(shù)前基線(xiàn)資料Table1 Baseline characteristics of primary hepatocellular carcinoma patients

1.4 手術(shù)方法

本研究采用50～100 μm規(guī)格HepaSphere微球（MeritMedical, 美國(guó)）行TACE術(shù)。使用Seldinger穿刺法行股動(dòng)脈穿刺，同時(shí)行肝動(dòng)脈造影，使用微導(dǎo)管超選擇至肝腫瘤供血?jiǎng)用}，向動(dòng)脈內(nèi)緩慢推注HepaSphere微球（加載吡柔比星50 mg）進(jìn)行栓塞，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)（腫瘤血管血流變緩，2～5個(gè)心跳造影劑消失）；若目標(biāo)劑量完全注入后仍未達(dá)到栓塞終點(diǎn)，額外推注空白微球，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)；對(duì)于雙葉腫瘤，先治療嚴(yán)重葉，間隔2～4周后治療對(duì)側(cè)葉，治療前確保肝功能恢復(fù)到基線(xiàn)水平。

1.5 術(shù)后隨訪

每完成1次治療后1月復(fù)查增強(qiáng)CT/MRI，采用國(guó)際通用的改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation in solid tumors, mRECIST）評(píng)價(jià)療效。如果為CR（complete response），進(jìn)入醫(yī)院隨訪體系；若為PR（partial response）或SD（stable disease）或1次治療內(nèi)為PD（progressive disease），予重復(fù)治療，重復(fù)治療前確保肝功能恢復(fù)到基線(xiàn)水平；對(duì)于同一病灶接受過(guò)2次DEB-TACE后仍為PD的患者，不再繼續(xù)接受載藥微球肝癌動(dòng)脈栓塞治療。對(duì)比患者每次治療前后1周內(nèi)、1月肝功能變化及評(píng)價(jià)1、3、6月療效，統(tǒng)計(jì)患者1年生存率；根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）制定的CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料的比較，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)，等級(jí)資料及不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

本組介入治療的技術(shù)成功率為100%，58例患者均順利接受HepaSphere微球栓塞治療，典型病例見(jiàn)圖1。58例患者隨訪12～15月，使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者術(shù)后療效，見(jiàn)表2。

2.2 肝功能及相關(guān)血液指標(biāo)變化

TA CE術(shù)后肝功能復(fù)查主要表現(xiàn)為白蛋白、膽堿酯酶降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004、0.013），ALT、AST、總膽紅素明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012、0.003、0.002）。一月后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，白蛋白、膽堿酯酶、ALT、AST、總膽紅素較術(shù)前無(wú)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.275、0.396、0.824、0.180、0.222），見(jiàn)表3。

圖1 54歲男性患者HepaSphere微球栓塞近期腫瘤局部反應(yīng)Figure1 Short-term local tumor response of a 54-year-old male patient treated with HepaSphere micropheres

表2 根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的隨訪結(jié)果 (n(%))Table2 Follow-up results according to mRECIST criteria(n(%))

2.3 不良反應(yīng)評(píng)估

術(shù)后反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱，給予對(duì)癥處理后癥狀可緩解，見(jiàn)表4。術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、膽汁漏并發(fā)感染、肝膿腫、腹腔出血、腫瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心臟毒性表現(xiàn)等嚴(yán)重并發(fā)癥。患者術(shù)后住院時(shí)間平均為1.72天，見(jiàn)表5。

表4 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)Table4 Common adverse reactions of primary hepatocellular carcinoma patients after operation

表5 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后住院天數(shù)Table5 Postoperative days in hospital of HCC patients

表3 原發(fā)性肝癌患者治療前后血液指標(biāo)的變化Table3 Comparison of blood index in primary hepatocellular carcinoma patients before and after operation

3 討論

3.1 載藥微球國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

載藥微球主要有生物降解型和非生物降解型兩大類(lèi)，臨床主要應(yīng)用非生物降解型微球一般有DC-Bead微球、HepaSphere微球等[1]。目前關(guān)于DEB-TACE與c-TACE臨床療效優(yōu)劣的報(bào)道不在少數(shù)，但目前尚未有明確定論。在藥代動(dòng)力學(xué)上，良好的栓塞效果及緩慢釋放藥物的能力使DEBTACE可能比c-TACE更有優(yōu)勢(shì)。然而，有人將1 449例患者納入薈萃分析，發(fā)現(xiàn)DEB-TACE在腫瘤應(yīng)答率或生存期方面與c-TACE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]；另一方面，也有研究對(duì)1 832例患者（DEBTACE: n=822, c-TACE: n=1 010）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示DEB-TACE治療顯著改善1年、2年和3年總生存率和1年、2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率[3]。

3.2 Hepasphere微球栓塞療效評(píng)估

根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，本研究中患者1月客觀緩解率（CR+PR）為81.0%，疾病控制率（CR+PR+SD）為96.6%；3月客觀緩解率（CR+PR）為75.9%，疾病控制率（CR+PR+SD）為93.1%；6月客觀緩解率（CR+PR）為65.5%，疾病控制率（CR+PR+SD）為 87.9%；1年生存率為93.1%。

Hepasphere載藥微球與傳統(tǒng)碘化油栓塞治療的對(duì)比研究中，Morimoto等[4]將105例患者納入研究，其中50例患者使用HepaSphere-TACE治療和55例采用c-TACE，術(shù)后1月兩組患者的客觀反應(yīng)率分別為50%和62%（P=0.358），部分反應(yīng)率分別為42%和44%（P=0.866），疾病穩(wěn)定率分別為48%和35%（P=0.131）；1年生存率分別為76%和74%；中位生存時(shí)間分別為18月和21月（P=0.810），上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究所得出Hepasphere-TACE療效與本研究相比，主要表現(xiàn)在1年生存率上有明顯差異，可能是由于該研究所納入患者平均年齡較大，肝腎功能儲(chǔ)備較低，且所納入病例丙型肝炎病毒感染所占比例較多，而中國(guó)肝惡性腫瘤主要原因?yàn)橐倚透窝撞《靖腥尽?/p>

目前關(guān)于Hepasphere微球與DC-bead微球性質(zhì)或療效對(duì)比研究相對(duì)較少。Hepasphere微球在加載藥物后會(huì)發(fā)生溶脹，30～60 μm規(guī)格微球加載藥物可達(dá)到100～200 μm[5]，本研究采用50～100 μm規(guī)格HepaSphere微球加載藥物后粒徑可達(dá)200～300 μm。而DC-bead在載藥后粒徑將縮?。ㄋ幬锛虞d量越大，粒徑減小越顯著）[6]，所以在栓塞腫瘤遠(yuǎn)端血管能力上， DC-bead可能在栓塞腫瘤內(nèi)部微小血管方面更有優(yōu)勢(shì)[7]。Duan等[8]將166例患者進(jìn)行回顧性研究（共232次TACE術(shù)；c-TACE: n=159, DCBead TACE: n=47, HepaSphere-TACE: n=26），結(jié)果顯示c-TACE、DC-Bead TACE和HepaSphere-TACE術(shù)后治療病灶療效達(dá)到CR分別占16%、15%和19%，客觀反應(yīng)率分別為65%、64%和54%，疾病控制率分別為80%、85%和69%，三組數(shù)據(jù)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CalliSpheres為新型國(guó)產(chǎn)載藥微球，目前尚無(wú)HepaSphere微球與CalliSpheres微球在療效及安全性上的直接對(duì)比。在針對(duì)中國(guó)肝惡性腫瘤患者的研究中，Wu等[9]回顧分析了54例肝惡性腫瘤患者（24例CalliSpheres-TACE，30例c-TACE），結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEB-TACE組患者在術(shù)后3月和6月腫瘤應(yīng)答率和疾病控制率顯著高于c-TACE組（P＜0.05），且c-TACE的6月復(fù)發(fā)率顯著更高（43.3% vs. 16.7%；P=0.036）。

3.3 HepaSphere微球栓塞對(duì)肝功能的影響及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

相對(duì)于傳統(tǒng)TACE術(shù)，DEB-TACE最大的特點(diǎn)是可以提高腫瘤栓塞部位的化療藥物濃度而降低周?chē)h(huán)的藥物濃度，從而減少術(shù)后肝外不良反應(yīng)發(fā)生率，有薈萃分析報(bào)道，DEB-TACE在發(fā)熱、乏力、腹痛、惡心、脫發(fā)、骨髓抑制等術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于c-TACE[10]。通過(guò)本次回顧性分析，可發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后有17例（29.3%）出現(xiàn)患者出現(xiàn)腹痛，14例（24.1%）出現(xiàn)惡心嘔吐，10例（17.2%）出現(xiàn)發(fā)熱，予對(duì)癥支持處理后均可緩解。DEB-TACE術(shù)后可出現(xiàn)肝功能的可逆性損傷，主要表現(xiàn)為白蛋白、膽堿酯酶降低，ALT、AST、總膽紅素可見(jiàn)明顯升高，但術(shù)后一月復(fù)查相關(guān)血液指標(biāo)與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？煽闯鯤epa-Sphere微球是安全有效的TACE栓塞劑，其對(duì)肝功能的影響及術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥均在可接受范圍之內(nèi)，且可能在栓塞后反應(yīng)方面優(yōu)于傳統(tǒng)碘化油。

另一方面，由于目前常用載藥微球DC-Bead、HepaSphere、國(guó)產(chǎn)CalliSpheres微球均為非降解型微球，DEB-TACE術(shù)中對(duì)周?chē)＝M織的誤栓，可導(dǎo)致肝功能衰竭、膽囊壞死、膈肌壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，對(duì)于不可外科切除HCC的患者，由于較好的近期療效及1年生存率、良好的安全性以及可接受的術(shù)后患者肝功能改變，可以認(rèn)為HepaSphere-TACE是比c-TACE更有吸引力的治療不可根治肝癌的有效方法，但尚需要前瞻性、多中心的大樣本研究對(duì)不同載藥微球及不同粒徑微球?qū)Ω伟┗颊哌h(yuǎn)期療效進(jìn)一步探索。