姚 輝,錢園園,劉金穎,段淑榮

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,哈爾濱 150001)

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是繼阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)之后第二常見的癡呆類型，包括由血管性因素導(dǎo)致的任何程度的認(rèn)知功能障礙。血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)最早由Bowler于1995年提出，指由腦血管病及腦血管病危險(xiǎn)因素引起的認(rèn)知功能障礙[1]，根據(jù)損害程度分為血管性輕度認(rèn)知障礙、VaD和混合性癡呆；血管性輕度認(rèn)知障礙介于正常的認(rèn)知功能與VaD之間。目前全球癡呆患者總數(shù)約為3 600萬，估計(jì)到2030年將達(dá)到6 600萬，到2050年會(huì)增長到1.1億左右[2]；在2016年一項(xiàng)西方國家關(guān)于癡呆流行病學(xué)研究顯示，65歲以上人群中癡呆患者占5%～10%[3]。VCI的大部分危險(xiǎn)因素可控，是唯一可以通過早期干預(yù)阻止病情加重的認(rèn)知障礙類型。因此，對(duì)于存在VCI危險(xiǎn)因素的患者早期干預(yù)十分重要。VCI臨床診斷分3個(gè)步驟：確認(rèn)認(rèn)知損害，測試方法包括患者主訴及知情者報(bào)告的認(rèn)知功能減退，神經(jīng)心理學(xué)量表檢測存在認(rèn)知障礙；找到腦血管因素，包括腦血管病危險(xiǎn)因素、腦血管病史或存在腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀及體征；認(rèn)知損害和腦血管病因素之間存在因果關(guān)系，并排除其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙[4]。為尋求最佳的治療方案，現(xiàn)對(duì)血管性認(rèn)知障礙的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VCI危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施

可控性危險(xiǎn)因素是VCI治療的主要針對(duì)目標(biāo)，包括高血壓、血糖異常、血脂代謝紊亂、心臟病、高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、睡眠障礙、不良生活方式(吸煙、酗酒)等。不可干預(yù)危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素等。

1.1 高血壓 高血壓是VCI發(fā)生及發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，長期高血壓會(huì)造成動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能紊亂、粥樣硬化斑塊形成、破壞血腦屏障的完整性。高血壓會(huì)顯著增加顯性血管事件及隱性血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯性血管事件主要為出血性及缺血性腦卒中，隱性血管事件主要為無癥狀性腦梗死和腦白質(zhì)病變，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[5]。高血壓是腦小血管病最重要的危險(xiǎn)因素，腦小血管病的表現(xiàn)主要是皮質(zhì)下梗死、腔隙性腦梗死、微梗死、腦白質(zhì)病變、腦萎縮、血管周圍間隙增寬、微出血。積極控制血壓能有效降低VCI的發(fā)生率、延緩認(rèn)知障礙進(jìn)展，另外培哚普利、吲達(dá)帕胺、尼群地平和樂卡地平對(duì)降低VCI的發(fā)生率有更明顯的優(yōu)勢，相比安慰劑治療，培哚普利或者吲達(dá)帕胺治療能降低腦卒中和腦白質(zhì)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；血壓與腦血管事件呈U型關(guān)系，但理想血壓范圍仍未確定[6]；無論是高血壓還是低血壓，均與認(rèn)知能力下降有關(guān)，尤其對(duì)于老年人，更應(yīng)保持合適的灌注壓[7]。因此，將血壓控制在正常范圍，有助于降低腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免認(rèn)知功能減退，從而預(yù)防VCI。

1.2 血糖異常 高血糖是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[8]。長期高血糖會(huì)引起血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，造成腦灌注降低、全腦血流量減少，從而引起腦組織缺血缺氧的不可逆損害，進(jìn)而發(fā)生認(rèn)知功能減退[9-10]。葡萄糖是腦神經(jīng)細(xì)胞的主要能量來源，但腦神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的儲(chǔ)存能力十分有限，僅能維持腦神經(jīng)細(xì)胞數(shù)分鐘的能量需求，長時(shí)間低血糖會(huì)造成腦神經(jīng)細(xì)胞不可逆損傷；且大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞代謝活躍，對(duì)能量需求高；低血糖會(huì)造成定向力、注意力及記憶力下降甚至喪失。流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究表明，2型糖尿病患者反復(fù)發(fā)作的低血糖與中老年的認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[11-12]；但同時(shí)有研究表明，低血糖可能不會(huì)導(dǎo)致慢性認(rèn)知功能障礙[13]。

1.3 血脂代謝紊亂 血脂代謝異常，特別是低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇增高，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害、動(dòng)脈粥樣硬化、血腦屏障破壞，出現(xiàn)腦灌注不足影響大腦的新陳代謝；膽固醇能增加癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)。Solomon等[14]發(fā)現(xiàn)中年較高的總膽固醇水平與之后的認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。他汀類藥物能有效控制血脂水平、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，減少腔隙性腦梗死的發(fā)生和延緩腦白質(zhì)病變的進(jìn)展，特別是伴有糖尿病的患者[15]。

1.4 心臟病 心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭、冠心病、心肌病等均為VCI的危險(xiǎn)因素；心源性腦栓塞導(dǎo)致形式多樣的腦梗死。心房顫動(dòng)是成年人中常見的心律失常，是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素；與正常人群相比，能顯著增加認(rèn)知障礙發(fā)生率。這可能與心房顫動(dòng)能增加腦梗死、無癥狀性腦梗死、腦微出血及腦白質(zhì)病變有關(guān)，心房顫動(dòng)還能促進(jìn)顱內(nèi)局部的炎癥反應(yīng)[16]。心力衰竭造成泵功能衰竭導(dǎo)致腦灌注不足從而影響認(rèn)知功能；心力衰竭能導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)合并癥，包括腦卒中、認(rèn)知障礙，這可能與腦灌注不足、血小板高反應(yīng)及腦血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥激活密切相關(guān)[17]。

1.5 高同型半胱氨酸血癥 血清中同型半胱氨酸水平升高可能會(huì)導(dǎo)致血管損傷，同型半胱氨酸主要影響血管，包括細(xì)胞增殖、血管壁纖維化、一氧化氮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損、超氧化物生成和促進(jìn)凝血作用，增加認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)；在臨床上，血清同型半胱氨酸增高、葉酸及維生素B12水平降低能夠明顯增加VCI的發(fā)生率，但是高同型半胱氨酸血癥與VCI的發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制尚未明確。血清同型半胱氨酸升高與海馬萎縮、腦白質(zhì)病變及腔隙性腦梗死密切相關(guān)[18]。在臨床上可以采用補(bǔ)充葉酸、維生素B6、維生素B12的方法降低血清同型半胱氨酸水平[19]。

1.6 動(dòng)脈粥樣硬化 嚴(yán)重的動(dòng)脈硬化會(huì)直接造成顯性腦血管事件的發(fā)生，包括大動(dòng)脈粥樣硬化和小動(dòng)脈閉塞。同時(shí)Chen等[20]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化是非腦卒中患者認(rèn)知功能下降的原因，頸動(dòng)脈硬化會(huì)造成大動(dòng)脈閉塞、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、廣泛腦組織灌注不足出現(xiàn)腦組織不同程度損害，可以降低患者的記憶力、語言、注意力和執(zhí)行功能等，頸動(dòng)脈粥樣硬化可以用于預(yù)測認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)；此外早期診斷和治療頸動(dòng)脈粥樣硬化有助于預(yù)防和治療非卒中患者的血管認(rèn)知障礙[21]。存在動(dòng)脈硬化患者需長期應(yīng)用抗血小板聚集及他汀類藥物治療；抗血小板聚集藥物主要有拜阿司匹林(50～325 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)，長期應(yīng)用過程中，嚴(yán)密觀察有無胃腸道不適、消化道出血等不良反應(yīng)；他汀類藥物主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀等，長期應(yīng)用過程中嚴(yán)密觀察肝功能變化、血脂水平以及有無橫紋肌溶解癥。對(duì)于顱外動(dòng)脈重度狹窄可以考慮頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動(dòng)脈支架成形術(shù)[22]。

1.7 睡眠障礙 睡眠是鞏固記憶的重要生物學(xué)功能。需正確評(píng)估和治療伴有認(rèn)知功能障礙的睡眠呼吸暫停的患者[23]。睡眠障礙包括失眠、睡眠呼吸暫停以及不寧腿綜合征；Haba-Rubio等[24]的HypnoLaus研究評(píng)估了一般人群中睡眠結(jié)構(gòu)與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，在65歲以上人群中，與沒有認(rèn)知障礙的人群相比，有認(rèn)知障礙的患者睡眠評(píng)分較高；對(duì)于呼吸暫停低通氣指數(shù)為18.0呼吸暫停/呼吸不足的認(rèn)知障礙患者存在嚴(yán)重的睡眠呼吸紊亂。但仍需要更多的研究來闡明在睡眠紊亂與認(rèn)知障礙中起決定性作用的因素。管理睡眠障礙包括調(diào)整生活方式、睡眠心理輔導(dǎo)、給予促進(jìn)睡眠藥物，給藥原則為以低劑量、間斷、短期給藥為主；對(duì)于阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征必要時(shí)需持續(xù)正壓氣道通氣和手術(shù)治療[25]。

1.8 改善生活方式 吸煙與認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，能顯著增加VaD、AD的風(fēng)險(xiǎn)；目前認(rèn)為吸煙能造成特定認(rèn)知域損害，包括事件處理速度、反應(yīng)力、注意力和記憶力，但吸煙和認(rèn)知能力下降的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究闡明；戒煙是否能降低VCI的風(fēng)險(xiǎn)仍未確定，但相較于仍在吸煙的患者，已戒煙的患者能保留更好的認(rèn)知功能[26]。飲食控制治療是防止疾病發(fā)生和阻止疾病進(jìn)展的基本方法，健康飲食模式對(duì)控制VCI的發(fā)生發(fā)展簡單且有效。地中海飲食模式可以保護(hù)腦組織免受血管損傷，降低腦卒中、認(rèn)知功能減退以及VCI的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D缺乏與大腦結(jié)構(gòu)、認(rèn)知功能減退有關(guān)，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可改善認(rèn)知功能。體育鍛煉具有多種生物效應(yīng)，對(duì)突觸聯(lián)系、神經(jīng)纖維的增殖有益處，也可以減少腦血管損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此可能會(huì)阻礙認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。有觀察性研究證實(shí)，通過神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估，長期體育鍛煉可改善患者的認(rèn)知功能，降低VCI的發(fā)生率[27]。通過體質(zhì)指數(shù)測量的超重和肥胖是癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素，體重不足和營養(yǎng)不良也能導(dǎo)致癡呆的發(fā)生，將體質(zhì)指數(shù)控制在正常范圍顯得尤為重要(中國人體質(zhì)指數(shù)最佳值為 20～22 kg/m2)[28]。

2 認(rèn)知癥狀的治療

藥物治療的主要目的是預(yù)防認(rèn)知功能減退，改善認(rèn)知和行為癥狀，提高日常生活能力。但目前尚無改善VCI的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。部分臨床試驗(yàn)評(píng)估了乙酰膽堿酯酶抑制劑和美金剛(抗N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑)在VCI患者中的療效，但這兩種藥物都是AD的對(duì)癥治療。

2.1 膽堿酯酶抑制劑 與AD一樣，一些VCI患者也會(huì)出現(xiàn)膽堿能缺陷和膽堿能通路的破壞，并可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，為VCI患者提供了一定的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。多奈哌齊是第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)外周乙酰膽堿酯酶的抑制作用很小，能提高細(xì)胞突觸間的乙酰膽堿濃度。多奈哌齊能改善VCI患者的認(rèn)知功能和執(zhí)行能力，提高日常生活能力[29]，在評(píng)估多奈哌齊治療VCI效果的試驗(yàn)中，輕至中度VaD患者在5～10 mg劑量下認(rèn)知功能有改善[30]。加蘭他敏是一種可逆的競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑和尼古丁受體調(diào)節(jié)劑，被批準(zhǔn)用于輕度至中度AD；試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明加蘭他敏對(duì)混合性認(rèn)知障礙(VaD和AD同時(shí)存在)有更好的療效[31]?？ò屠∈且阴Ｄ憠A酯酶和丁酰膽堿酯酶的雙抑制劑，研究證實(shí)卡巴拉汀對(duì)VCI患者的認(rèn)知功能改善有潛在的獲益，這可能與擴(kuò)張腦血管、改善腦缺血組織血流和代謝有關(guān)[32]。

2.2 美金剛 谷氨酸是大腦中的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，認(rèn)知障礙患者神經(jīng)元喪失可能與谷氨酸毒性有關(guān)；此外，神經(jīng)元細(xì)胞缺血刺激谷氨酸過度釋放導(dǎo)致興奮毒性。谷氨酸能特異性地與N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合引起神經(jīng)元興奮毒性。谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙(尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受體功能損害時(shí))會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)退行性認(rèn)知障礙的癥狀；應(yīng)用藥物阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體能防止VCI患者神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)一步損害。美金剛是一種電壓依賴性、非競爭性和中等結(jié)合力的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞損害[33]，Knight等[34]的Meta分析顯示美金剛可以改善癡呆各階段認(rèn)知功能，提高日常生活能力，但對(duì)VaD患者的認(rèn)知功能改善程度沒有AD明顯。

膽堿酯酶抑制劑能更好地改善患者的認(rèn)知功能，而美金剛對(duì)皮質(zhì)下認(rèn)知障礙有更好的療效[35]。

2.3 其他藥物 奧拉西坦為吡拉西坦類似物，作為神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)劑能提供神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)，改善輕中度VaD和卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能。馬曉奎和肖艷章[36]的研究證實(shí)，奧拉西坦可以改善腦梗死后患者的簡明精神狀態(tài)量表、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、巴氏指數(shù)的評(píng)分，改善患者的認(rèn)知功能、提高生活能力。鈣離子通道阻滯劑(尼莫地平)能增加腦血流量并具有保護(hù)神經(jīng)保護(hù)作用，改善VCI患者的執(zhí)行功能[37]?？寡趸瘎?，特別是維生素C和維生素E，以及脂肪魚類的攝入對(duì)VCI有保護(hù)作用。補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，Masaki等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)隨訪13年的前瞻性研究表明，采用維生素C聯(lián)合維生素E治療后，VaD的風(fēng)險(xiǎn)降低88%，單獨(dú)給予維生素C或者維生素E效果卻不明顯。丁基苯酞藥物具有改善側(cè)支循環(huán)、抗血小板聚和抗氧化作用，能改善輕度VCI患者的認(rèn)知水平，特別是小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的患者；研究表明，銀杏葉也可以改善認(rèn)知癥狀、提高日常生活能力[39]。

部分患者還會(huì)存在精神行為癥狀，對(duì)于這類患者常首選心理指導(dǎo)和安慰、調(diào)整情緒、音樂治療及行為療法等非藥物治療，以緩解患者的精神行為癥狀[40]。針對(duì)患者出現(xiàn)的精神行為癥狀，可給予抗抑郁藥物和抗精神病藥物；抗抑郁藥物常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等；抗精神病藥物治療可短期選用非典型抗精神病藥物，如奧氮平、喹硫平、利培酮等藥物，值得注意的是非典型抗精神病藥物可增加患腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)[41]。用藥原則是低劑量起始，緩慢增加藥物劑量，增加藥物劑量間隔時(shí)間稍長，盡量使用最小有效劑量，治療個(gè)體化，注意不同藥物之間的相互作用等。

3 小 結(jié)

目前，VCI的治療策略包括對(duì)高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、血管動(dòng)脈硬化、心臟疾病等引起認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極控制。在VCI的早期階段，奧拉西坦、尼莫地平、丁苯酞軟膠囊及補(bǔ)充抗氧化劑能改善認(rèn)知功能甚至逆轉(zhuǎn)病程。膽堿酯酶抑制劑及美金剛則多用于改善VaD階段的認(rèn)知功能、提高獨(dú)立生活能力。對(duì)于晚期階段出現(xiàn)精神行為異常癥狀可適當(dāng)給予抗抑郁及抗精神病藥物治療。預(yù)防血管損害和腦血管事件的發(fā)生是控制VCI的主要方法，但還需要做出更大努力來確定最佳的治療策略和明確有效的對(duì)癥治療方案。