陳 文，張曉峰，張 健，張佳婧，崔玉寶

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院檢驗科,江蘇 無錫 214023)

雖然針對誘導(dǎo)痰的細(xì)胞學(xué)檢查是反映支氣管哮喘炎癥表型的主要指標(biāo)，但外周血血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、嗜酸粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(eosinophil to lymphocyte ratio，ELR)、嗜堿粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(basophil to lymphocyte ratio，BLR)等系統(tǒng)炎癥指標(biāo)能夠較好地反映持續(xù)不受控制支氣管哮喘患者的病情[1]，而且NLR、PLR等還與人群特定基因位點的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，進而指示人群罹患具有遺傳易患性的變態(tài)反應(yīng)性疾病的風(fēng)險[2]。提示外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)在支氣管哮喘發(fā)作期診斷中的作用可能優(yōu)于血常規(guī)指標(biāo)。本研究主要探討外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)PLR、MLR、NLR、ELR、BLR等在支氣管哮喘急性發(fā)作中的作用及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年7月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院收治的356例支氣管哮喘急性發(fā)作患者作為病例組，其中男176例、女180例，年齡1～96歲，中位年齡41.5歲，14例合并肺部感染，1例合并胸痛，1例合并腹痛，2例合并支氣管炎，1例為哮喘持續(xù)狀態(tài)，1例合并呼吸衰竭，1例合并慢性阻塞性肺疾病。選取同期1 481名體檢合格者作為對照組，其中男764例、女717例，年齡14～90歲，中位年齡38.0歲，兩組受試者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.530，P=0.466；Z=0.001，P=0.999)。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審查號：KYLLH2018034)。依據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三十九條，臨床常規(guī)檢驗項目免簽知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：病例組患者符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制訂的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》中的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，具有反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急等癥狀，部分患者可伴有胸悶或咳嗽，以夜間或晨起時多見，癥狀的出現(xiàn)和加重與接觸變應(yīng)原、化學(xué)物理刺激、過量運動及上呼吸道感染等誘因有關(guān)，查體雙肺可聞及哮鳴音，臨床檢查可出現(xiàn)支氣管舒張試驗、支氣管激發(fā)試驗等陽性及呼氣流量峰值異常，均因病情急性加重入院治療。對照組研究對象均經(jīng)臨床檢查確認(rèn)為呼吸功能正常、無哮喘相關(guān)臨床癥狀，排除支氣管哮喘。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤、肝腎功能不全、心腦血管意外、血液系統(tǒng)疾病、肺部以外急慢性感染性疾病者；入組前1個月內(nèi)有應(yīng)用抗血小板藥物者；合并除哮喘外過敏性疾病、肺組織先天畸形者；處于妊娠期或哺乳期者。

1.3 觀察指標(biāo) 采集兩組受試者清晨空腹外周靜脈血樣本3 mL，病例組于入院次日采血，對照組于體檢當(dāng)日采血，血樣經(jīng)乙二胺四乙酸鉀抗凝處理后，應(yīng)用XN-9000全自動血細(xì)胞分析儀及其配套試劑(日本Sysmex公司生產(chǎn))，采用電阻抗法對嗜堿粒細(xì)胞計數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)進行檢測，并依據(jù)上述血常規(guī)檢查結(jié)果計算PLR、NLR、MLR、ELR、BLR。

2 結(jié) 果

2.1 兩組外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)的比較 病例組患者的PLR、NLR、MLR、ELR水平高于對照組(P<0.01)。兩組BLR水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 單純哮喘急性發(fā)作與哮喘急性發(fā)作合并肺部感染患者外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)的比較 哮喘合并肺部感染組患者的MLR水平高于單純哮喘組(P<0.05)，兩組PLR、NLR、ELR、BLR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 病例組與對照組外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)的比較 [M(P25,P75)]

PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；MLR：單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；ELR：嗜酸粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；BLR：嗜堿粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；對照組：體檢合格者；病例組：支氣管哮喘急性發(fā)作患者

表2 單純哮喘組與哮喘合并肺部感染組患者外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)的比較 [M(P25,P75)]

PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；MLR：單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；ELR：嗜酸粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；BLR：嗜堿粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值

2.3 外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)診斷支氣管哮喘急性發(fā)作的價值分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，PLR、NLR、MLR、ELR診斷支氣管哮喘急性發(fā)作的AUC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中，MLR的AUC最高，為 0.732，靈敏度和特異度分別為 0.534和 0.877，其次為NLR和ELR，見圖1、表3。剔除對照組數(shù)據(jù)后，以支氣管哮喘急性發(fā)作合并肺部感染患者為病例，以單純支氣管哮喘急性發(fā)作患者為對照，MLR診斷支氣管哮喘急性發(fā)作合并肺部感染的AUC為 0.655(P=0.049)，95%CI為0.523～0.788，Cut-off值為0.290，靈敏度和特異度分別為0.857和0.532。見圖2。

表3 各種外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)支氣管哮喘急性發(fā)作的診斷價值

PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；MLR：單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；ELR：嗜酸粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；AUC：受試者工作特征曲線下面積；Cut-off值：最佳臨界值

PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；MLR：單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；ELR：嗜酸粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；ROC：受試者工作特征曲線

圖1 各種外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)診斷支氣管哮喘急性發(fā)作的ROC曲線

MLR：單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；ROC：受試者工作特征曲線

3 討 論

支氣管哮喘是全球范圍內(nèi)最常見的慢性氣道炎癥性疾病之一，據(jù)估計，目前全球約有3億支氣管哮喘患者[4]，我國支氣管哮喘患病人數(shù)約為3 000萬，患病率為1%～4%，且在各個年齡段均可發(fā)病[5]。支氣管哮喘的發(fā)生呈慢性進展，很多支氣管哮喘患者在疾病早期僅以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)，臨床診斷需要依據(jù)臨床癥狀、家族史及支氣管激發(fā)試驗等特異性臨床檢查結(jié)果[6]。在臨床實踐中，支氣管哮喘患者一般以急性發(fā)作癥狀或急性發(fā)作合并感染癥狀就診，《中國支氣管哮喘防治指南》指出，支氣管哮喘急性發(fā)作的治療應(yīng)以及時的診斷和準(zhǔn)確的病情評價作為重要依據(jù)[7]。但在臨床診斷時，癥狀、體征的觀察和判定易受主觀性影響，血氣分析和肺功能檢查在基層醫(yī)院中難以普及，而且在支氣管哮喘急性發(fā)作時對患者進行肺功能檢查也較為困難[8]。因此，有效利用常規(guī)實驗室指標(biāo)對支氣管哮喘進行輔助診斷一直是廣大臨床工作者共同努力的方向。

本研究結(jié)果顯示，支氣管哮喘急性發(fā)作患者的外周血PLR、NLR、MLR、ELR均升高，提示全身性系統(tǒng)反應(yīng)加劇是支氣管哮喘急性發(fā)作患者的重要表現(xiàn)之一。在各項指標(biāo)中，MLR的AUC最高，其次為NLR和ELR。關(guān)于MLR在支氣管哮喘中診斷價值的文獻報道較少，但有學(xué)者提出MLR與潰瘍性結(jié)腸炎、非ST段抬高型心肌梗死、子癇前期等局部及全身性應(yīng)激和炎癥損害的疾病程度具有相關(guān)性[9-11]，與上皮卵巢癌和胃腸道間質(zhì)瘤等疾病發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)[12-13]。MLR水平升高可能與支氣管哮喘發(fā)作期氣道局部炎癥的加劇及所導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)加劇有關(guān)，支氣管哮喘通常以病變局部眾多免疫炎癥細(xì)胞滲出而產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)為主要病理改變，而單核細(xì)胞的數(shù)量和功能變化是其中重要環(huán)節(jié)之一，在應(yīng)用單核細(xì)胞及支氣管哮喘血清構(gòu)建的內(nèi)皮穿越細(xì)胞模型中，單核細(xì)胞可在模型建立2 h后發(fā)生正向穿越，48 h后發(fā)生逆向穿越并分化為樹突狀細(xì)胞，這可能是支氣管哮喘患者氣道中單核細(xì)胞浸潤和誘導(dǎo)炎癥損害的核心機制[14]。同時，在一些早期研究中，研究者還發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者的外周血單核細(xì)胞在細(xì)胞表型、胞內(nèi)分泌細(xì)胞因子功能、細(xì)胞表面抗原表達(dá)及細(xì)胞中Toll樣受體4、T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白4表達(dá)等方面均會發(fā)生顯著改變，進而誘導(dǎo)其過表達(dá)促炎因子，從而引發(fā)和加劇患者氣道炎癥反應(yīng)[15-16]。因此，針對疑似支氣管哮喘急性發(fā)作的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視外周血單核細(xì)胞水平及相對比例的變化，以便輔助進行臨床診斷。關(guān)于NLR等其他系統(tǒng)炎癥指標(biāo)與支氣管哮喘急性發(fā)作的相關(guān)性，有研究結(jié)果顯示NLR水平偏高的重度支氣管哮喘急性發(fā)作期患者氣管插管率和病死率均較高，NLR水平的升高能夠提示患者的預(yù)后不良[17]。還有研究報道NLR和PLR與支氣管哮喘患兒血清IgE水平及肺功能指標(biāo)均存在相關(guān)性，可用于小兒支氣管哮喘的輔助診斷和病情評估[18]。本研究中支氣管哮喘急性發(fā)作患者NLR、ELR水平升高可能與選取患者的氣道炎癥表型有關(guān)，支氣管哮喘患者的氣道炎癥表型分布以嗜酸粒細(xì)胞型和中性粒細(xì)胞型為主，混合細(xì)胞型和寡細(xì)胞型病例相對較少，患者氣道內(nèi)的中性粒細(xì)胞數(shù)量與肺功能有關(guān)，中性粒細(xì)胞可能通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶加重患者的小氣道重構(gòu)，而外周血中性粒細(xì)胞水平與痰樣本的中性粒細(xì)胞水平具有相關(guān)性，能夠作為提示炎癥亞型的指標(biāo)[19]。但不同特征的支氣管哮喘患者人群的氣道炎癥表型具有明顯的差異，如支氣管哮喘患兒以嗜酸粒細(xì)胞型、混合細(xì)胞型為主，但中性粒細(xì)胞型較少[20]，而老年支氣管哮喘患者則更傾向于中性粒細(xì)胞型支氣管哮喘并發(fā)生氣道重塑[21]；冷刺激不敏感支氣管哮喘患者的表型以嗜酸粒細(xì)胞型為主，而冷刺激敏感患者則以中性粒細(xì)胞型為主[22]。因此，不同支氣管哮喘患者人群的外周血NLR、ELR水平可能會出現(xiàn)不同的改變，在診斷應(yīng)用中可能缺乏穩(wěn)定性，故臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)實際情況區(qū)別對待。

本研究結(jié)果顯示，MLR在支氣管哮喘急性發(fā)作合并肺部感染的診斷中具有一定的價值，相對于單純支氣管哮喘急性發(fā)作患者，支氣管哮喘急性發(fā)作合并肺部感染患者的MLR水平更高。該現(xiàn)象可能與病原微生物入侵導(dǎo)致機體防御機制進一步激活有關(guān)，單核細(xì)胞是機體防御系統(tǒng)的重要組成部分，是巨噬細(xì)胞的前身，不僅能清除衰老細(xì)胞，還能參與免疫反應(yīng)、吞噬抗原、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫性反應(yīng)，更是機體抵御致病菌、寄生蟲的主要細(xì)胞防御系統(tǒng)。國內(nèi)外文獻已先后報道了MLR與兒童瘧疾、活動性肺結(jié)核、急性胰腺炎、真菌感染等感染性疾病具有相關(guān)性[23-26]，而本研究結(jié)果提示，在支氣管哮喘患者中，MLR的升高也能在一定程度上反映肺部感染風(fēng)險的升高。因此，在臨床工作中，在呼吸道癥狀、常規(guī)實驗室指標(biāo)、病原學(xué)檢查等無法有效進行鑒別診斷時可考慮利用MLR作為輔助診斷指標(biāo)。

綜上所述，支氣管哮喘急性發(fā)作患者外周血系統(tǒng)炎癥指標(biāo)水平均表現(xiàn)為上調(diào)，MLR等指標(biāo)可用于提示支氣管哮喘的發(fā)作和合并肺部感染的發(fā)生，在疾病診斷中具有一定的輔助價值。