左麗娟，李明霞，鄧文娟，谷 君，馬鴻偉

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口 075000)

有研究［1-2］表明:2型糖尿病患者多有胰島功能損傷，是一種免疫炎性疾病，其炎癥過程與許多炎癥因子有關(guān)，其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)作為炎癥調(diào)節(jié)因子與2型糖尿病的發(fā)病關(guān)系密切.許多2型糖尿病患者在初次就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重的高血糖狀態(tài)，這時(shí)單純的口服降糖藥治療效果不理想.有研究［3］表明:甘精胰島素聯(lián)合諾和龍治療2型糖尿病效果好，但未有研究證明甘精胰島素聯(lián)合諾和龍治療方案對(duì)胰島功能和炎癥因子的作用影響，故本研究通過對(duì)120例患者分組采用甘精胰島素聯(lián)合諾和龍治療和諾和靈30R常規(guī)治療，比較療效、體內(nèi)胰島功能及炎癥因子變化情況.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2017年10月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初發(fā)2型糖尿病高血糖狀態(tài)患者120例，隨機(jī)平均分為觀察組和對(duì)照組，每組60例.所有患者均為首次發(fā)現(xiàn)糖尿病，且測(cè)餐后2 h血糖為13.9 mmol/L以上.觀察組男33例，女27 例，年齡 43～60 歲，平均(53.13±5.39)歲;對(duì)照組男32例，女 18 例，年齡 45～59歲，平均(52.87±5.18)歲.兩組患者性別、年齡一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，存在可比性.

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者均為首次就診，且符合2型糖尿病診斷;空腹血糖(FBG)為7.0 mmol/L以上，餐后2 h血糖(2 h PBG)為 11.1 mmol/L以上，糖化血紅蛋白(HbAlc)為9.0%以上;無心腦血管并發(fā)癥;無明顯的肝腎功能不全;經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意，患者及家屬了解治療方案并簽署知情同意書.

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

心功能不全或心絞痛患者;并發(fā)呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等機(jī)體感染的患者;并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒患者;妊娠期或哺乳期患者;繼發(fā)性糖尿病患者.

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

一般治療:所有患者均采用相同的糖尿病飲食管理，根據(jù)體力安排適量運(yùn)動(dòng)，并統(tǒng)一進(jìn)行疾病健康知識(shí)講座［4］.

藥物治療:在此基礎(chǔ)上對(duì)照組采用諾和靈30R(諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130060)早晚各1次皮下注射治療;觀察組采用甘精胰島素(甘李藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050050，10 mL:1 000 U/瓶)聯(lián)合諾和龍(德國(guó):Boehringer Ingelheim Pharma GmbH ＆ Co.KG，注冊(cè)證號(hào)H20130021 2 mg)治療，具體方案為諾和龍餐前口服1 mg，3次/d，甘精胰島素上午10時(shí)一次皮下注射.所有患者監(jiān)測(cè)7段血糖水平(三餐前、餐后2 h、睡前)，根據(jù)血糖結(jié)果每2～3 d調(diào)節(jié)患者皮下注射胰島素劑量，控制患者的血糖指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)為FBG＜6.5 mmol/L，2 h PBG＜8.5 mmol/L.治療 3 個(gè)月后復(fù)查胰島功能、血TNF-α、IL-6值，并統(tǒng)計(jì)3月內(nèi)低血糖事件的發(fā)生率［5］.

1.5 觀察指標(biāo)

所有患者治療前和治療3個(gè)月后分別測(cè)定空腹?fàn)顟B(tài)下和餐后2 h的胰島素水平，同時(shí)測(cè)定患者治療前后血TNF-α，IL-6水平，并統(tǒng)計(jì)3個(gè)月治療過程中兩組患者低血糖事件的發(fā)生率.血清TNF-α，IL-6水平采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，治療3個(gè)月后早晨采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，離心5 m in后取血清，保存于－40℃環(huán)境中，然后使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定患者TNF-α和IL-6的水平.

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，組間采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后胰島素水平

治療3個(gè)月后觀察組空腹胰島素水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，而餐后2 h觀察組胰島素水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);組內(nèi)比較兩組患者空腹胰島素水平均顯著低于治療前，而餐后2 h胰島素水平治療后均顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).結(jié)果見表1.

表1 兩組患者治療前后胰島素水平Tab.1Insulin levels between two groups before and after treatment(珋x±s，c/(pmol·mL－1))

2.2 兩組患者治療后TNF-α值

治療3個(gè)月后，兩組患者TNF-α值較治療前均顯著降低;組間比較，觀察組TNF-α值顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).見表2.

表2 兩組患者治療后TNF-α值Tab.2 TNF-α values of two groups after treatment(珋x±s)

2.3 兩組患者治療后IL-6值

治療3個(gè)月后，兩組患者IL-6值較治療前均顯著下降;組間比較，觀察組IL-6值顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).見表 3.

表3 兩組患者治療后IL-6值Tab.3 IL-6 values of two groups after treatment(珋x±s)

2.4 兩組患者低血糖事件發(fā)生率

3個(gè)月治療期內(nèi)，觀察組患者低血糖事件的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).見表 4.

表4 兩組患者低血糖事件發(fā)生率Tab.4 Incidence of hypoglycemia events in two groups

3 討 論

2型糖尿病是發(fā)病率較高的一種基礎(chǔ)性疾病，存在微血管病變和周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥，與血糖水平、病程長(zhǎng)短密切相關(guān).2型糖尿病患者首次發(fā)現(xiàn)時(shí)往往血糖水平很高(13.9 mmol/L以上)，如不及時(shí)治療，長(zhǎng)時(shí)間的高水平血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、動(dòng)脈粥樣硬化等較為嚴(yán)重的并發(fā)癥［6］.2型糖尿病的主要臨床表現(xiàn)為多飲、多尿、多食和消瘦的“三高一低”癥狀，其病理生理特征是胰島素抵抗或胰島素分泌缺陷，發(fā)病機(jī)制有研究證明為進(jìn)行性β細(xì)胞損傷和胰島素抵抗［7］.早期的胰島素分泌缺陷可表現(xiàn)為胰島素分泌的相對(duì)減少和第二相胰島素分泌高峰延遲，機(jī)體高水平的血糖狀態(tài)會(huì)加重這一過程，最終基礎(chǔ)胰島素水平下降，導(dǎo)致空腹血糖和餐后2 h血糖均增高［8］.故高水平的2型糖尿病患者往往伴隨不同程度的胰島功能損傷，導(dǎo)致血糖水平不能得到控制，血糖水平逐漸升高又加深對(duì)胰島功能的損傷，形成一種惡性的循環(huán).

有相關(guān)研究［9］認(rèn)為:2型糖尿病是一種自然免疫原性疾病，受體內(nèi)多種炎癥因子的調(diào)節(jié)作用影響，如腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素(IL)等，TNF-α，IL-6均與胰島素抵抗密切相關(guān).TNF是一種由巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有抗感染、殺傷腫瘤細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞分化增殖的作用［10］.有研究［11］表明:TNF-α 在肥胖患者和2型糖尿病患者的脂肪組織中表達(dá)水平較高，且生物活性高，TNF-α水平升高可以介導(dǎo)胰島抵抗作用，干擾正常胰島功能，加重2型糖尿病患者的病情.IL是一類在白細(xì)胞和免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，IL-6是白細(xì)胞介素中的一種，在免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用.有研究［12］證明:IL-6能促進(jìn)肝臟合成急性時(shí)相蛋白，如超敏C反應(yīng)蛋白等，能促進(jìn)炎癥和胰島素抵抗的發(fā)生.血循環(huán)中IL-6的重要來源是脂肪組織，肥胖患者體內(nèi)的IL-6可通過激活Fas基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，IL-6水平越高，對(duì)β細(xì)胞損傷越重，而IL-6水平與體質(zhì)量成正相關(guān)，故隨體質(zhì)量下降可減輕對(duì)β細(xì)胞損傷［13］.有學(xué)者［14］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):在早期糖尿病患者體內(nèi)，IL-6水平升高會(huì)促進(jìn)胰島分泌胰島素，引起高胰島素血癥，當(dāng)IL-6持續(xù)升高達(dá)到一定水平以后，則對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，抑制胰島素分泌，同時(shí)導(dǎo)致胰島素抵抗.故炎癥因子在2型糖尿病的發(fā)病中具有重要作用，本次研究通過探討甘精胰島素聯(lián)合諾和龍對(duì)2型糖尿病高血糖狀態(tài)患者的胰島功能和炎癥因子的作用，進(jìn)一步評(píng)估此治療方案對(duì)于患者機(jī)體功能的改善.

甘精胰島素是一種超長(zhǎng)效的重組人胰島素，由甘氨酸替代人胰島素A鏈21位的天門冬氨酸，同時(shí)在B鏈的殘端加2個(gè)精氨酸和少量的鋅，使其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定［15］.皮下注射甘精胰島素能在皮下形成結(jié)晶狀沉淀，均勻緩慢釋放入血，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，且平穩(wěn)無高峰，不易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)［16］，故可以模擬人體基礎(chǔ)胰島素分泌，能較為理想的控制血糖，在空腹條件下控制血糖平穩(wěn)，也能輔助降低餐后血糖.諾和龍是一種促進(jìn)胰島釋放胰島素的促釋放劑，一般采用餐前15 min口服治療，藥物濃度30～60 min內(nèi)達(dá)到高峰，半衰期為1 h，有效作用時(shí)間為4 h［17］.其主要作用機(jī)制是與胰島β細(xì)胞的細(xì)胞膜上受體結(jié)合，關(guān)閉細(xì)胞膜上K通道，膜去極化，Ca離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度升高，促進(jìn)細(xì)胞將存儲(chǔ)的胰島素釋放入血［18］.由于諾和龍只通過離子通道途徑促進(jìn)胰島素釋放，避免損傷胰島β細(xì)胞合成胰島素功能，可以作為一種快速調(diào)節(jié)餐時(shí)血糖的調(diào)節(jié)劑［19］;同時(shí)其作用時(shí)間短，效率高，僅在進(jìn)餐時(shí)促進(jìn)胰島素分泌，避免空腹?fàn)顟B(tài)下刺激胰島細(xì)胞，與生理性胰島素分泌功能相似［20］.故兩種藥物聯(lián)合使用能有效控制餐后血糖，穩(wěn)定空腹血糖，且低血糖事件的發(fā)生率低，是一種理想的調(diào)節(jié)血糖的治療方案.

本研究結(jié)果顯示:觀察組患者的空腹胰島素水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，且餐后2 h胰島素水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0 5)，說明甘精胰島素聯(lián)合諾和龍能夠改善機(jī)體胰島功能，有助于調(diào)節(jié)血糖;觀察組TNF-α，IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0 5)，說明甘精胰島素聯(lián)合諾和龍療法能改善體內(nèi)炎癥因子水平，對(duì)于防止胰島細(xì)胞受損，降低機(jī)體胰島素抵抗均有較好的效果;而低血糖事件觀察組患者顯著低于對(duì)照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明甘精胰島素聯(lián)合諾和龍療法控制血糖效果更佳，不易出現(xiàn)不良反應(yīng).

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合諾和龍用于治療高血糖狀態(tài)初發(fā)2型糖尿病患者能更好地控制血糖濃度，維持血糖水平，不易發(fā)生低血糖，且對(duì)胰島功能具有改善作用，同時(shí)降低了體內(nèi)炎癥因子水平，對(duì)于維持胰島素功能、降低血管病變發(fā)生率具有積極作用.