孫小蘭，車圓圓，章靜靜，鐘建民

(江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌330006)

極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病[1]，是可導(dǎo)致脂肪酸β氧化過(guò)程受阻、供能障礙及中間代謝產(chǎn)物蓄積的一組疾病。該病最早由BERTRAND等[2]于1993年首次報(bào)道，其發(fā)病率低，江西省兒童醫(yī)院2016年收治1例VLCADD患兒，現(xiàn)將其臨床資料及相關(guān)文獻(xiàn)回顧性分析如下。

1 臨床資料

患兒，女，2歲10個(gè)月。因嘔吐、嗜睡1 d于2016年1月18日入本院。患兒于起病前1 d晚上醒后突發(fā)嘔吐胃內(nèi)容物4～5次，未予特殊處理，次日患兒呈嗜睡狀態(tài)，呼叫不醒，仍有嘔吐，無(wú)發(fā)熱、抽搐、腹瀉和發(fā)紺，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血糖0.9 mmol·L-1，給予高滲糖靜脈推注后轉(zhuǎn)本院。入院后查體：T 37.7 ℃，P 114 次·min-1，R 26 次·min-1，體質(zhì)量14 kg。嗜睡狀態(tài)，呼吸平穩(wěn)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏?？诖郊t潤(rùn)，頸稍抵抗。心肺腹查體陰性。四肢肌張力、肌力正常，生理反射存在、病理反射未引出。入院后復(fù)查血糖正常，電解質(zhì)正常，C肽、胰島素均正常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，肌酸激酶升高，肌酸激酶同功酶正常，乳酸升高，血氨正常。腦脊液常規(guī)及生化正常。腦電圖提示清醒睜眼全腦各區(qū)1～2 Hz，50～60 μV δ活動(dòng)。頭顱磁共振提示兩側(cè)腦室體后部旁白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)，提示髓鞘化延遲。心電圖正常。入院診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，予阿昔洛韋抗感染、補(bǔ)液等治療，患兒神志轉(zhuǎn)清，精神反應(yīng)好轉(zhuǎn)，無(wú)嘔吐。血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)顯示肉豆蔻酰肉堿(C14)、肉豆蔻烯酰肉堿(C14:1)、肉豆蔻二烯酰肉堿(C14:2)和棕櫚烯酰肉堿(C16:1)均升高，尿有機(jī)酸氣相質(zhì)譜檢測(cè)顯示戊二酸、已二酸、辛二酸、庚二酸等多種二羧酸尿癥(表1—2)，符合VLCADD代謝改變。5 d后好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)患兒神志清楚，無(wú)嘔吐，無(wú)抽搐，精神正常，出院診斷為VLCADD。

2017年10月4日因嘔吐、精神差1 d，昏迷數(shù)小時(shí)再次入住本院重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)。病程中2次出現(xiàn)心臟驟停，予心肺復(fù)蘇后好轉(zhuǎn)，復(fù)蘇后出現(xiàn)抽搐1次，表現(xiàn)為神志不清，牙關(guān)緊閉，口唇發(fā)紺，四肢強(qiáng)直陣攣，予推注地西泮后緩解。入院前當(dāng)?shù)匮?.6 mmol·L-1，入院后查血糖正常，電解質(zhì)正常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，肌酸激酶升高，肌酸激酶同功酶升高，乳酸升高，血氨正常。復(fù)查血尿代謝病篩查，結(jié)果與第一次檢測(cè)相仿(表1—2)。入院后予監(jiān)測(cè)血糖，保護(hù)臟器、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療，治療8 d后好轉(zhuǎn)出院。囑家屬注意患兒飲食，增加喂食次數(shù)，縮短喂養(yǎng)間隔時(shí)間(白天間隔約4 h，夜間間隔約10 h)[3]，隨訪至今患兒除活動(dòng)量減少、睡眠增多外，余與正常兒童無(wú)異。

表1 2次入院血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果 c/(μmol·L-1)

表2 2次入院尿有機(jī)酸氣相質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果 c/(μmol·L-1)

2 討論

VLCADD的發(fā)病率尚不明確，歐美國(guó)家新生兒篩查示檢出率約為1/85 000[4]。亞洲發(fā)病率相對(duì)較低[5]，國(guó)內(nèi)曹金俊等[5]對(duì)8年間在上海新華醫(yī)院兒科就診的11例VLCADD的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因型、診治和預(yù)后等進(jìn)行分析，其他以散在報(bào)道[6-13]多見(jiàn)。

極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)存在于人體心肌、骨骼肌、肝臟、成纖維細(xì)胞等組織，是線粒體脂肪酸β氧化中第一步的關(guān)鍵酶，催化含14～18碳的不同長(zhǎng)度碳鏈的脂?；oA脫氫其輔酶為黃素腺嘌呤二核苷酸，由黃素腺嘌呤二核苷酸接受脫氫產(chǎn)生的氫原子進(jìn)入線粒體呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，同時(shí)脂肪酸β氧化過(guò)程中還可產(chǎn)生乙酰輔酶A，參與三羧酸循環(huán)，或通過(guò)肝臟形成酮體，在運(yùn)動(dòng)、饑餓、應(yīng)激等情況下產(chǎn)生能量，為骨骼肌、心肌和肝臟等重要器官提供能量來(lái)源[14]。VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝障礙，長(zhǎng)鏈脂肪酸不能氧化供能，并且在骨骼肌、心肌、肝臟、成纖維細(xì)胞中蓄積，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。

2.1 VLCADD分型

VLCADD主要分為3型。1)心肌病型：最為常見(jiàn)，主要在新生兒和嬰兒早期發(fā)病，起病早且兇險(xiǎn)，病情重，病死率極高，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、瑞氏綜合征、新生兒猝死、肥厚型和擴(kuò)張型心肌病、心包積液、心率失常、肌酸激酶水平升高。2)肝病型：臨床相對(duì)少見(jiàn)，多于嬰兒晚期或幼兒期起病，該型癥狀較輕，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的低酮性低血糖，可伴有肝功能異常，很少伴有心肌損害，但若診斷和治療不及時(shí)，也有可能危及生命。3)肌病型：為遲發(fā)型，主要在青少年至成年期發(fā)病，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感染、饑餓后橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿，甚至可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無(wú)力、痛性肌痙攣或肌痛等[2，14]。本例患兒2歲10個(gè)月起病，反復(fù)發(fā)作性低血糖，伴有肝功能輕度異常，符合肝病型表現(xiàn)，2次起病時(shí)均表現(xiàn)為嘔吐后出現(xiàn)嗜睡，第一次發(fā)作后血糖0.9 mol·L-1，肝功能輕度異常，予高糖及對(duì)癥治療后，迅速好轉(zhuǎn)；第二次起病家屬?zèng)]有足夠重視，未及時(shí)送醫(yī)，致使病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)心臟驟停和抽搐情況。提示，肝病型病情比心肌病型輕，若診治不及時(shí)，同樣可能危及生命。

2.2 VLCADD的診斷

診斷VLCADD有賴于串聯(lián)質(zhì)譜檢查，C14:1常作為VLCAD缺陷癥的識(shí)別標(biāo)記。LIEBIG等[15]認(rèn)為，血串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行新生兒疾病篩查時(shí)，若C14:1大于1 μmol·L-1即可診斷為VLCADD；對(duì)于C14:1高于正常，但低于1 μmol·L-1的患兒，則應(yīng)高度懷疑該病可能。本例患兒2次檢測(cè)C14:1高于正常，分別為0.443、0.465 μmol·L-1，提示該病可能性大。本例患兒己二酸、辛二酸、癸二酸等多種二羧酸明顯升高，結(jié)合臨床表型，VLCADD的診斷成立。提示，如果尿有機(jī)酸氣相質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可進(jìn)一步支持本病，但值得注意的是，輕癥患者或伴有橫紋肌溶解的患者可無(wú)二羧酸尿癥。

目前，基因檢測(cè)水平已非常成熟，VLCADD是常染色體隱性遺傳病，致病基因?yàn)锳CADVL(OMIM 609575)[10]，位于染色體17p13.1，長(zhǎng)約5.4 kb，內(nèi)含20個(gè)外顯子，編碼655個(gè)氨基酸的多肽。目前已發(fā)現(xiàn)166種基因突變類型，錯(cuò)義突變?yōu)橹饕耐蛔冾愋?，但無(wú)熱點(diǎn)基因，無(wú)義突變可導(dǎo)致VLCAD完全失去活性，而錯(cuò)義突變或單個(gè)氨基酸的缺失可使VLCAD留有殘余部分酶活性，癥狀較輕[16]。一般基因檢測(cè)僅有80%病例可以籍此明確診斷，VLCADD患兒的ACADVL基因突變譜具有高度異質(zhì)性，新生兒型和嬰兒型較成人遲發(fā)型患者病死率高，提示基因型和表型間存在一定相關(guān)性[5]。孟衛(wèi)京等[8]認(rèn)為，遺傳代謝病篩查實(shí)驗(yàn)結(jié)合高通量基因測(cè)序診斷對(duì)VLCADD的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，提升療效和患兒生活質(zhì)量有重要意義。本例患兒基因結(jié)果未發(fā)現(xiàn)已知致病突變，這可能是一種尚未被認(rèn)知的新的突變類型或內(nèi)含子突變或調(diào)控基因缺陷等。

2.3 VLCADD的治療

VLCADD的治療原則是給予高碳水化合物和低脂飲食，限制長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝入，輔以中鏈甘油三酯(medium-chain triglycerides，MCT)，避免饑餓，維持血糖穩(wěn)定，補(bǔ)充肉堿，對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)護(hù)理，避免感染、勞累及饑餓，并進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥支持處理。增加喂食次數(shù)可作為一種簡(jiǎn)單有效的預(yù)防措施，可達(dá)到避免饑餓、維持血糖的目的。肉堿的補(bǔ)充治療，目前仍存在爭(zhēng)議，短期應(yīng)用可以促進(jìn)酮體生成和減少空腹低血糖的發(fā)生，但過(guò)多則會(huì)促進(jìn)長(zhǎng)鏈?；鈮A的生成和蓄積，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，故動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體內(nèi)肉堿及?；鈮A水平有助于調(diào)整治療方案中肉堿的供給及脂肪配比，對(duì)于監(jiān)測(cè)治療效果，改善預(yù)后有極其重要的作用[3]。本例患兒遵醫(yī)囑增加喂養(yǎng)次數(shù)，在合并感染或過(guò)度運(yùn)動(dòng)時(shí)及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖后預(yù)后良好，這可能與肝病型VLCADD癥狀相對(duì)較輕有關(guān)。

總之，VLCADD是先天性脂肪酸代謝缺陷疾病，早診斷、早治療是關(guān)鍵[3，5，13]。對(duì)不明原因的反復(fù)嘔吐、肝功能、心肌酶異常，特別是出現(xiàn)低酮性低血糖時(shí)要盡早進(jìn)行遺傳代謝病篩查，尤其在疾病發(fā)生的急性期，若高度懷疑不能明確診斷時(shí)可反復(fù)多次送檢。肉豆蔻烯?；鈮A(C14:1)升高，可作為診斷VLCADD最重要的代謝指標(biāo)，二羧酸尿癥，可進(jìn)一步支持肝病型的診斷，如有條件應(yīng)行基因或酶學(xué)檢測(cè)以進(jìn)一步明確診斷。另外，應(yīng)盡可能避免腦損傷，提高患兒的生存率和生存質(zhì)量，及時(shí)確診先證者有助于提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。