曾錦芳

(莆田學院附屬醫(yī)院血液內科，福建 莆田 351100)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是由骨髓內骨髓瘤細胞克隆性增殖引起的漿細胞惡性腫瘤，患者常伴有腎功能損害、貧血、高鈣血癥、多發(fā)性溶骨性損害等，常規(guī)化療是治療MM基本方法，但疾病緩解率較低，且病情緩解后易再次復發(fā)，并產(chǎn)生耐藥性，增加二次治療難度。沙利度胺是近年來基于血管生成學研發(fā)的藥物，具有經(jīng)濟性高、應用方便、有效等優(yōu)點，成為臨床研究熱點；但關于其應用劑量尚缺乏統(tǒng)一標準，臨床存在一定爭議。鑒于此，本研究選取66例MM患者，以200 mg·d-1沙利度胺維持劑量+常規(guī)化療為對照，分析100 mg·d-1低維持劑量沙利度胺+常規(guī)化療的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月莆田學院附屬醫(yī)院收治的66例MM患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組(n=33)和觀察組(n=33)。觀察組男19例，女14例，年齡50～78歲，平均(65.97±5.98)歲；ISS(INTERNATIONAL STAGING SYSTEM)分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期19例，Ⅲ期9例；單克隆免疫球蛋白分型：IgG 23例，IgD 6例，IgA 2例，輕鏈型2例；病程1～12個月，平均(6.21±2.79)月。對照組男21例，女12例，年齡50～80歲，平均(66.10±6.88)歲；ISS分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期8例；單克隆免疫球蛋白分型：IgG 25例，IgD 5例，IgA 2例，輕鏈型1例；病程2～12個月，平均(6.34±2.76)月。2組性別、年齡、ISS分期、單克隆免疫球蛋白分型、病程等資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準及排除標準

1)納入標準：對本研究知情，自愿簽署知情同意書；經(jīng)血液檢查、尿液檢查、影像學檢查、骨髓檢查等確診，符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)》[1]中MM診斷標準；預估生存期在6個月以上者，可完成治療療程。2)排除標準：腎功能嚴重不全者；存在相關藥物過敏史者；合并出血性腦血管疾病者；伴有認知功能、精神異常者；用藥依從性較差者；合并急性心肌梗死者；肺功能衰竭者；伴有藥物無法控制的高血壓者。

1.3 治療方法

2組均采用常規(guī)化療：醋酸潑尼松(吉林長白山藥業(yè)集團股份有限公司，批號：021025)口服，1 mg·kg-1·d-1；美法侖片(商品名：愛克蘭，英國葛蘭素史克公司，批號：110336)口服，0.15 mg·kg-1·d-1。4周為1個療程，觀察周期為4個療程。

觀察組在常規(guī)化療基礎上聯(lián)合低劑量沙利度胺(常州制藥廠有限公司，批號：031014)治療。起始劑量為50 mg·d-1，每日臨睡前口服；7 d后增加劑量至100 mg·d-1，每日臨睡前口服，并以此劑量維持治療。4周為1個療程，觀察周期為4個療程。

對照組在常規(guī)化療基礎上聯(lián)合高劑量沙利度胺(常州制藥廠有限公司，批號：031014)治療。起始劑量為50 mg·d-1，每日臨睡前口服，連續(xù)服用7 d，之后每周遞增劑量50 mg，直至200 mg·d-1，并以此劑量維持治療。4周為1個療程，觀察周期為4個療程。

1.4 觀察指標及檢測方法

1)比較2組總有效率。2)比較2組血液相關指標，包括治療前后血紅蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿血管內皮生長因子(VEGF)水平，其中血紅蛋白采用氰酸鹽法測定，M蛋白、β2-微球蛋白應用免疫擴散法測定，VEGF以酶聯(lián)免疫吸附法測定。3)比較2組不良反應發(fā)生情況，包括骨髓抑制、水腫、便秘、困倦乏力和四肢末端感覺異常。

1.5 療效評定標準

完全緩解(CR)：尿/血免疫固定電泳M蛋白陰性，骨髓中漿細胞<5%，軟組織漿細胞瘤細胞消失；良好的部分緩解(VGPR)：免疫固定電泳尿/血M蛋白陽性，但常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白或血清M蛋白降低90%以上，24 h尿M蛋白<100 mg；部分緩解(PR)：24 h尿M蛋白降低90%以上，血清M蛋白降低50%～90%或24 h尿M蛋白<200 mg 或血、尿M蛋白未能檢出，骨髓漿細胞數(shù)低于基線值50%以上；進展(PD)：血/尿M蛋白升高≥25%或血、尿M蛋白未能檢出，骨髓漿細胞增加>25%，出現(xiàn)新軟組織漿細胞瘤、骨質損害；穩(wěn)定(SD)：不符合CR、VGPR、PR、PD標準者[2]。總有效率=(CR+VGPR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 療效

觀察組總有效率為75.76%，與對照組的81.82%相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較

*P=0.547(χ2=0.363)與對照組比較。

2.2 血液相關指標

2組治療后血紅蛋白高于治療前，血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿VEGF水平低于治療前(均P<0.05)；2組治療后血紅蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

時間組別n血紅蛋白 ρ/(g·L-1)M蛋白 ρ/(g·L-1)β2-微球蛋白 ρ/(mg·L-1)VEGF ρ/(ng·L-1)治療前觀察組3375.16±8.0553.37±7.148.49±0.76330.61±29.19對照組3374.19±8.1154.02±6.828.51±0.52328.74±31.16t0.4880.3780.1250.252P0.6280.7070.9010.802治療后觀察組3396.67±6.14?34.16±5.11?4.61±0.28?101.33±26.13?對照組3395.04±5.72?33.79±4.87?4.62±0.25?98.78±35.64?t1.1160.3010.1530.332P0.2690.7640.8790.741

*P<0.05與治療前比較。

2.3 不良反應

觀察組骨髓抑制、水腫、便秘、四肢末端感覺異常發(fā)生率低于對照組(均P<0.05)。見表3。

組別n骨髓抑制水腫便秘困倦乏力四肢末端感覺異常例%例%例%例%例%觀察組3300.0013.0326.0613.0339.09對照組33618.18824.24824.2439.091236.36χ24.5834.6324.2430.2666.988P0.0320.0310.0390.6060.008

3 討論

MM發(fā)病機制較為復雜，目前尚處于研究探索階段，但已證實與T細胞、B細胞功能紊亂有關，故治療MM多參照惡性腫瘤普遍療法與免疫調節(jié)方法而給予患者化療治療。醋酸潑尼松聯(lián)合左旋苯丙氨酸氮芥即MP方案是治療MM常用化療藥物組合，可抑制細胞介導免疫反應，降低T淋巴細胞、嗜酸性細胞、單核細胞等水平，減少補體成分及免疫球蛋白濃度，減輕原發(fā)免疫反應的擴展，抑制腫瘤細胞增殖；但既往研究及臨床實踐發(fā)現(xiàn)療效欠佳，如王曉玲等[3]以常規(guī)化療治療MM，疾病緩解率僅為64.3%：因此臨床期待更有效的治療手段。

既往研究[4-5]證實，MM發(fā)生與病情進展依賴于新生血管網(wǎng)，故抗血管生成是目前治療MM一種新思路。沙利度胺是一種抗血管生成藥物，可抑制血管內皮細胞增殖，阻斷血管生成過程，減少骨髓瘤細胞血液供應，促進其凋亡，且能抑制腫瘤壞死因子合成，改變多發(fā)性骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞之間黏附分子作用，破壞腫瘤細胞生存環(huán)境；同時STEWART等[6]研究指出，沙利度胺能通過非抑制血管生成途徑來降低惡性腫瘤內微血管密度，從而誘導癌細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應。宋超英等[7]以低劑量沙利度胺輔助治療MM，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)化療相比，總有效率可提高至82.61%。雖然既往關于沙利度胺治療MM研究較多，但多集中于常規(guī)化療、低劑量沙利度胺+常規(guī)化療間效果對比，且“低劑量”標準存在差異。本研究中2組均采用相同藥物，對比100 mg·d-1低維持劑量沙利度胺與200 mg·d-1高維持劑量沙利度胺應用價值，結果顯示觀察組總有效率和治療后血紅蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿VEGF水平與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，提示低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療MM能取得與高劑量沙利度胺+常規(guī)化療相似療效，兩種給藥劑量對腎功能損害、貧血、新生血管形成等病理調控作用基本相同。

沙利度胺與化療在抑制腫瘤細胞同時會對機體正常組織細胞產(chǎn)生不同程度的不良反應，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、水腫、便秘、四肢末端感覺異常、中性粒細胞減少等，不良反應發(fā)生不僅增加患者痛苦，亦影響患者治療依從性，同時間接影響預后，且MM治療周期較長，最大程度減輕不良反應對患者具有重要意義。本研究同時觀察了用藥安全性，發(fā)現(xiàn)觀察組骨髓抑制、水腫、便秘、四肢末端感覺異常發(fā)生率(0.00、3.03%、6.06%、9.09%)低于對照組(18.18%、24.24%、24.24%、36.36%)(均P<0.05)，提示低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療MM能減少不良反應的發(fā)生，有助于患者保持良好的治療依從性。值得注意的是，MM具有高度異質性與高凝狀態(tài)特點，而MM患者中老年群體較多，代謝相對緩慢，沙利度胺聯(lián)合化療治療時應警惕致栓類事件發(fā)生，減少沙利度胺給藥劑量，對老年患者而言，耐受度更高，有利于平衡療效與不良反應，最大化提高患者受益。

綜上所述，與高劑量沙利度胺相比，低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療MM對腎功能損害、貧血、新生血管形成等病理調控作用基本相同，能取得相似療效，且可減少不良反應的發(fā)生，是較理想的用藥方案。