雷亞軍 蘇建平 陳志強(qiáng) 康曉東 謝康生 張利娟

(1平煤集團(tuán)十礦醫(yī)院內(nèi)科,河南 平頂山 467021；2平煤集團(tuán)總醫(yī)院中醫(yī)科)

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)是肺內(nèi)外源性致病因素導(dǎo)致的以低氧血癥和呼吸窘迫為特征的進(jìn)行性呼吸衰竭，病死率高達(dá)47.5%〔1〕。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情危重，目前單一常規(guī)治療手段均未成功降低病死率〔2〕，需要尋找多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制發(fā)揮作用的聯(lián)合干預(yù)手段〔3〕。本研究旨在探討烏司他丁、宣白承氣湯單用及聯(lián)用治療ALI/ARDS的臨床效果及可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2017年1月至2018年4月平煤集團(tuán)十礦醫(yī)院(52例)和平煤集團(tuán)總醫(yī)院(128例)收治的ALI/ARDS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》制定的ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；②氧合指數(shù)〔動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)〕≤300 mmHg；③經(jīng)平煤集團(tuán)十礦醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性肺水腫；②入院24 h內(nèi)死亡；③年齡<18歲；④胃腸道手術(shù)、創(chuàng)傷、不能鼻飼給藥，烏司他丁過敏。分別隨機(jī)分組(基于SPSS19.0中的transfrom模塊)，然后同質(zhì)性合并，每組45例，對(duì)照組、西藥組、中藥組和結(jié)合組的性別、年齡、體重、氧合指數(shù)、病因、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE)Ⅱ評(píng)分等基線資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療，西藥組采用常規(guī)+烏司他丁治療，中藥組采用常規(guī)+宣白承氣湯治療；結(jié)合組采用常規(guī)+烏司他丁+宣白承氣湯治療。常規(guī)治療：積極處理原發(fā)病，抗感染治療，給予腸內(nèi)外營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，根據(jù)指證應(yīng)用呼吸機(jī)輔助通氣等。宣白承氣湯治療：以宣白承氣湯為基本方〔生石膏20 g，大黃(后下)12 g，杏仁12 g，瓜蔞皮15 g〕,便秘腹脹加芒硝(沖服)、枳實(shí)，熱毒內(nèi)盛加金銀花、黃芩，痰盛加桔梗、款冬花、紫菀，血瘀加桃仁、川芎，氣虛加黃芪、太子參，陰虛加麥冬、玄參。水煎煮，去渣取汁200 ml，分2次鼻飼，1劑/d，相關(guān)研究的治療時(shí)間多為7 d〔5，6〕，但多數(shù)患者在發(fā)病7 d后病情仍然進(jìn)展〔4〕，故本研究連續(xù)治療14 d。烏司他丁治療：注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，初始劑量20萬 IU+5%葡萄糖500 ml，靜脈注射，2次/d，劑量可根據(jù)病情和體重酌情增減，連續(xù)治療14 d。

組別男/女(n)年齡(歲)體重(kg)氧合指數(shù)(mmHg)病因(n,內(nèi)源性/外源性)1)APACHE Ⅱ(分)對(duì)照組28/1751.36±6.3262.35±6.34181.20±32.6216/2916.38±4.21西藥組25/2050.84±6.9661.35±5.89179.63±34.6813/3217.41±4.81中藥組30/1551.94±6.4761.84±5.27177.50±38.4714/3115.94±5.03結(jié)合組27/1852.04±5.4762.02±4.83179.05±35.9817/2816.54±4.56χ2或F值P值1.2160.7490.3770.7701.4270.2390.0690.9761.0000.8011.9170.131

1)由重癥肺部感染直接導(dǎo)致ALI/ARDS為內(nèi)源性因素，此外為肺外源性因素

1.3觀察指標(biāo) ①生存率:以死亡作為終點(diǎn)事件，記錄14 d內(nèi)生存情況。②測定氧合指數(shù)。③炎性指標(biāo):治療前、治療1、3、5、10 d和治療后1 d取靜脈血，測定血漿白細(xì)胞介素(IL)-6和內(nèi)毒素，按試劑盒說明書操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Breslow檢驗(yàn)，重復(fù)測量資料采用一般線性模型分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后再行LSD法多重比較。

2 結(jié) 果

2.1生存分析 對(duì)照組、西藥組、中藥組與結(jié)合組14 d分別死亡20例、16例、14例和10例，累積生存率分別是55.6%、64.4%、68.9%和77.8%，各組生存情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.986，P=0.046)，見圖1。

2.2氧合指數(shù)變化趨勢比較 剔除4組死亡脫落的60例。治療1、3、5、10 d和治療后1 d各組的氧合指數(shù)逐漸升高，時(shí)間因素(F=408.324，P=0.000)和分組因素(F=9.931，P=0.000)對(duì)氧合指數(shù)的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間和分組交互作用對(duì)氧合指數(shù)無影響(P>0.05)。結(jié)合組氧合指數(shù)顯著高于對(duì)照組、西藥組和中藥組(P<0.05)，西藥組和中藥組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

圖1 4組ALI/ARDS患者生存曲線

組別n治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療10 d治療后1 d對(duì)照組25181.20±32.62227.9±46.99297.94±97.76334.19±50.97372.68±42.13394.85±47.15西藥組29179.63±34.62244.47±42.201)313.13±65.031)353.34±68.101)386.88±42.491)406.56±43.471)中藥組31177.50±24.11251.78±41.661)315.83±43.121)360.38±50.691)395.59±32.851)412.03±39.441)結(jié)合組35178.39±35.73 263.20±55.691)2)3)337.80±52.301)2)3)377.12±45.451)2)3)410.81±37.281)2)3)423.55±57.471)2)3)

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與西藥組比較：2)P<0.05；與中藥組比較：3)P<0.05；下表同

2.3IL-6變化趨勢比較 各組IL-6水平隨時(shí)間呈逐漸下降趨勢(F=615.262，P=0.000)，各組下降幅度存在差異(F=12.970，P=0.000)，時(shí)間與分組交互作用對(duì)IL-6無影響(F=0.834，P=0.640)。結(jié)合組IL-6顯著低于其他3組(P<0.05)，西藥組和中藥組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

組別n治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療10 d治療后1 d對(duì)照組2520.08±3.6618.53±2.9613.85±2.6011.33±2.847.96±1.726.66±1.58西藥組2920.25±3.4717.90±3.531)12.28±2.721)10.12±2.441)6.45±1.601)5.48±1.351)中藥組3119.93±4.3217.56±3.361)11.67±2.591)9.69±2.771)6.80±1.361)5.60±1.501)結(jié)合組3519.67±3.7416.89±2.551)2)3)10.67±3.181)2)3)8.55±2.221)2)3)5.45±1.441)2)3)4.58±1.051)2)3)

2.4內(nèi)毒素變化趨勢比較 各組內(nèi)毒素水平隨時(shí)間逐漸降低(F=332.190，P=0.000)，組間降低幅度存在差異(F=9.964，P=0.000)，分組和時(shí)間交互作用對(duì)內(nèi)毒素?zé)o影響(F=1.609，P=0.067)。結(jié)合組內(nèi)毒素顯著低于對(duì)照組和西藥組(P<0.05)，西藥組和中藥組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

組別n治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療10 d治療后1 d對(duì)照組2592.00±27.6889.50±23.2178.36±32.5452.21±13.5033.62±10.5826.03±5.75西藥組2989.88±26.3386.41±23.731)73.02±27.941)44.48±13.881)26.75±9.691)19.76±6.891)中藥組3194.59±24.9386.96±16.591)66.18±18.871)35.06±13.161)22.60±9.191)17.40±8.451)結(jié)合組3591.97±30.6287.81±27.011)2)59.57±20.651)2)28.98±12.001)2)17.65±6.801)2)14.88±6.311)2)

3 討 論

肺炎、肺栓塞、感染敗血癥、內(nèi)毒素休克、外傷、失血、中毒等多種因素均可導(dǎo)致ALI/ARDS。其發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，炎性反應(yīng)失控〔7〕、氧化應(yīng)激失衡、氧自由基增加〔8〕，血管內(nèi)皮生長生子(VEGF)過度表達(dá)〔9〕、細(xì)胞凋亡〔10，11〕等可直接或間接損傷肺組織引發(fā)ALI/ARDS。臨床最為常見的是各種病原微生物侵襲機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)毒素，內(nèi)毒素可正反饋調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等一系列炎性因子的合成和釋放〔12〕，促發(fā)全身性的炎性因子風(fēng)暴〔13〕，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，誘發(fā)和放大ALI/ARDS，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)多器官功能不全綜合征，病死率增加。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，通過抑制黏附因子、IL-8、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等活性介質(zhì)的釋放、增加超氧化物歧化酶活性、清除氧自由基、防止炎性因子擴(kuò)散〔14，15〕等途徑發(fā)揮肺組織的保護(hù)作用〔16，17〕。本研究提示烏司他丁有抑制病人炎性介質(zhì)釋放的作用，由此產(chǎn)生了肺通氣功能改善、氧合指數(shù)提高的療效。

ALI/ARDS屬中醫(yī)學(xué)“喘證”、“溫病”等范疇。多因正氣不足，復(fù)感六淫，毒邪傷肺而致本病，正如葉天士著《溫?zé)嵴摗吩疲骸皽匦吧鲜埽紫确阜巍?。又因肺朝百脈，他臟之邪羈久可經(jīng)脈傳之于肺所致，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的膿毒血癥導(dǎo)致的血源性感染播散和胃腸道細(xì)菌移位而致的繼發(fā)性ALI/ARDS基本類同。肺與大腸相表里，肺失宣降，布津失常，則大腸失濡，傳輸緩慢，糟粕集聚，濁氣填塞，腑實(shí)熱結(jié)。同樣，若大腸失傳，腑氣不通，濁氣上逆，壅滯于肺，則氣促喘憋加劇，如此肺壅腸閉，互為因果，惡性循環(huán)。臨床上也觀察到ALI/ARDS患者多有便秘腹脹等大腸傳導(dǎo)失職的癥狀，排便困難改善的同時(shí)，呼吸困難亦隨之改善。基于ALI/ARDS屬肺腸同病的中醫(yī)理論，治宜清肺泄熱，通里攻下之法為主，兼以辨證痰飲、瘀血、氣虛、陰虛等側(cè)重而隨證加減。

宣白承氣湯源自吳鞠通所著《溫病條辨》，方中生石膏辛甘、微寒，歸肺、胃經(jīng)，清熱瀉火，除煩止渴；大黃苦寒，歸脾、胃、大腸經(jīng)，瀉下攻積，涼血解毒；杏仁苦、微溫，止咳平喘，潤腸通便；瓜蔞皮寒、甘、微苦，潤肺滌痰，寬胸散結(jié)。諸藥合用，共湊清肺定喘，瀉熱通便之功?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，宣白承氣湯具有抑制炎性因子釋放〔18〕，抗氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)免疫等功效。大黃主含大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素等有效成分，通過阻滯Ca2+通道，防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減少IL-1β，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮肺組織保護(hù)作用〔19～21〕。另外，大黃的攻下通便作用可增加腸蠕動(dòng)，抑制腸道內(nèi)細(xì)菌移位入血，加速毒素排泄，減少毒素吸收，從而抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎性因子激活的過度炎性反應(yīng)，減輕肺損害〔22〕。瓜蔞有防止肺纖維化，改善哮喘癥狀的作用〔23〕。張奕穎等〔6〕報(bào)道宣白承氣湯灌腸能有效改善ARDS病人的呼吸功能，降低28 d死亡率。本文提示宣白承氣湯有減少內(nèi)毒素吸收、降低炎性因子水平、改善患者呼吸力學(xué)的作用。

雖然烏司他丁和宣白承氣湯均能對(duì)ALI/ARDS產(chǎn)生療效。但二者作用機(jī)制不盡相同，烏司他丁為酶抑制劑，主要通過下調(diào)炎性介質(zhì)水平發(fā)揮療效，而ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展除了炎性反應(yīng)失控外，還涉及肺水代謝紊亂、氧化應(yīng)激失衡、循環(huán)衰竭等多個(gè)層面，即單用烏司他丁并不能全面遏制ALI/ARDS的惡化進(jìn)展。而宣白承氣湯雖然作用靶點(diǎn)廣泛，但缺乏針對(duì)性。為此，理想的ALI/ARDS治療方案應(yīng)為多種手段集束化干預(yù)。一項(xiàng)納入16篇756例ALI患者的Meta分析表明〔24〕，中西醫(yī)結(jié)合治療ALI/ARDS，患者死亡率僅是常規(guī)西醫(yī)治療的0.54倍(95%CI：0.34～0.87)，支持本研究結(jié)果，說明聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單一用藥。在IL-6和內(nèi)毒素的改善上，結(jié)合組亦優(yōu)于西藥組或中藥組，說明聯(lián)合用藥阻止失控炎性因子對(duì)機(jī)體的損害發(fā)揮了協(xié)同作用。

綜上，烏司他丁、宣白承氣湯單用均能改善ALI/ARDS病人的近期生存狀況和肺通氣功能，但二者聯(lián)合使用效果更優(yōu)，其機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)、降低毒素水平有關(guān)。