陳賢峰 王抒

(1上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院藥劑科，上海 201505；2復旦大學附屬金山醫(yī)院腫瘤科)

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床最常見的惡性腫瘤之一，70%～80%的患者就診時已為中晚期，臨床對中晚期NSCLC患者主要采用以放化療為主的綜合治療。老年患者因常伴有多種基礎疾病，故對于同步放療聯(lián)合全身靜脈化療大多難以耐受。沙利度胺(Thalidomide)是近年來被發(fā)現(xiàn)具有抗血管生成作用的新生腫瘤血管抑制劑，其作用機制主要與抑制新生血管生成因子活性有關〔1，2〕。烏苯美司(Ubenimex)有抗腫瘤作用和免疫調節(jié)功能，臨床上已用于多種腫瘤的治療，效果肯定〔3，4〕。本文旨在探討沙利度胺聯(lián)合烏苯美司同步放療對老年局部晚期NSCLC的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至 2018年1月在復旦大學附屬金山醫(yī)院腫瘤科治療的老年(≥70歲)局部晚期NSCLC患者60例，均為病理或細胞學證實，均為年齡較大不宜手術或拒絕手術的老年初治患者，按隨機分組法分為研究組和對照組各30例。兩組卡氏評分(KPS)≥60分，均無放療禁忌證，治療前均未使用過任何影響免疫功能的藥物，且兩組性別、年齡、病理類型、分期等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

組別男/女(n)年齡(歲)KPS評分(分)鱗癌/腺癌/腺鱗癌(n)臨床分期Ⅲa/Ⅲb(n)研究組21/975.63±3.9074.33±10.7219/10/114/16對照組23/775.17±4.3374.67±10.7420/9/113/17t或χ2/P值0.341/0.5590.438/0.6630.120/0.9050.078/0.9260.067/0.795

1.2治療方法 沙利度胺片：25 mg/片，常州制藥有限公司生產；烏苯美司膠囊：10 mg/片，浙江普洛康裕制藥有限生產。研究組：放射治療同步沙利度胺聯(lián)合烏苯美司，在放射治療開始之日給予沙利度胺口服，第1周100 mg/d，每晚睡前頓服，第2周開始增加至200 mg/d，并以200 mg/d維持，并同時予烏苯美司膠囊晨空腹口服30 mg/d，至少維持3個月；對照組：單純放射治療。兩組均采用CT定位下調強適形放射治療(IMRT)。放射治療計劃設計根據國際放射單位與測量委員會(ICRU)50號和62號報告要求95%的靶區(qū)達到處方劑量，包括100%計劃靶區(qū)(PTV)體積，同時雙肺受到20 Gy照射體積≤25%，心臟平均受量≤30 Gy，脊髓最大劑量≤45 Gy，食管受到50 Gy照射體積≤50%，處方劑量60 Gy，5次/w，2.0 Gy/次，共30次。

1.3觀察指標

1.3.1生存質量 采用KPS評分標準：治療后KPS評分較治療前≥10分為好轉；增加或減少<10分為穩(wěn)定;下降超過10分為進展;好轉+穩(wěn)定為有效，比較兩組KPS評分改善情況。

1.3.2療效評價 近期療效評價按照世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評價標準進行統(tǒng)一評價，放射治療結束后1個月根據治療前后胸部CT腫瘤的大小變化情況進行近期療效評價。療效判定根據實體瘤近期療效判定標準〔5〕，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，并維持在4 w以上；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小50%以上，其他病變無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持4 w以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小不足50%或增大不超過25%，無新病灶出現(xiàn)，維持4 w以上；進展(PD)：腫瘤病灶最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。CR+PR為有效，比較兩組總有效率。

1.3.3免疫功能 采用流式細胞儀測定兩組治療前后血清T細胞亞群CD3、CD4、自然殺傷(NK)細胞比例。

1.3.4毒副反應 按照腫瘤放射治療協(xié)作組織/歐洲癌癥治療研究組織〔RTOG/EORTC(1992)〕急性放射反應評價標準，評價造血系統(tǒng)放療反應及肺和食管早期放療反應。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1生存質量 研究組KPS評分改善情況(好轉15例，穩(wěn)定10例，進展5例，有效率83.33%)顯著優(yōu)于對照組(好轉10例，穩(wěn)定8例，進展12例，有效率60.00%；χ2=4.022,P=0.045)。

2.2療效評價 研究組總有效率(63.33%，CR 2例，PR 17例，SD 10例，PD 1例)顯著高于對照組(36.67%，CR 1例，PR 10例，SD 17例，PD 2例；χ2=4.267,P=0.039)。

2.3免疫功能 治療后研究組血清CD3、CD4、NK細胞亞群較對照組顯著提高(P<0.05)，見表2。

2.4毒副反應

2.4.1造血系統(tǒng)毒性反應 兩組造血系統(tǒng)毒性差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4.2急性放射性肺炎 研究組治療后發(fā)生急性放射性肺炎0級8例，1～2級20例，3級2例，4級0例；對照組0級6例，1～2級21例，3級3例，4級0例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4.3急性放射性食管炎 研究組治療后發(fā)生急性放射性食管炎0級0例，1～2級28例，3級2例，4級0例；對照組0級0例，1～2級26例，3級4例，4級0例；兩組經對癥處理支持治療后均能完成放療，且兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

組別治療前CD3CD4NK細胞治療后CD3CD4NK細胞研究組57.86±7.7128.23±5.8315.84±5.0564.75±4.2733.28±5.2623.17±6.54對照組57.99±7.2228.17±5.1116.10±5.2158.84±4.2429.25±4.6316.86±4.34t/P值0.067/0.9460.049/0.9610.189/0.8515.397/0.0003.152/0.0034.528/0.000

表3 兩組造血系統(tǒng)不良反應比較(n，n=30)

3 討 論

肺癌是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，NSCLC占全部肺癌的85%以上〔6，7〕。NSCLC確診時大多病例已屬晚期，其中約64.3%需放射治療〔8〕。目前已有足夠證據表明同步放化療優(yōu)于單純放療或化療，中位生存期提高約3個月〔9〕。但同步放化療的急性毒副反應較重，臨床表現(xiàn)為急性放射性肺炎、急性放射性食管炎、骨髓抑制、胃腸道反應等。老年患者由于大多伴有基礎疾病，心肺功能較差，免疫功能較低，常規(guī)靜脈化療同步放射治療副反應強烈，多數(shù)不能耐受。因此對于老年中晚期腫瘤患者，行靜脈化療同步放療時需特別注意治療療效、耐受性和安全性之間的平衡。

研究表明新生血管是肺癌組織生長和轉移所依賴的〔10〕，而血管內皮生長因子(VEGF)與NSCLC的TMN分期、淋巴結轉移相關〔11〕。因此，抗腫瘤血管生成治療已成為治療肺惡性腫瘤侵襲和轉移的一個重要領域。實驗證明，沙利度胺可以減少腫瘤的血管密度，對血管生成有很強的抑制作用〔12〕。其抗腫瘤的作用機制有〔13～15〕：抑制實體瘤新生血管生成，降低VEGF的血濃度，減少腫瘤細胞的血液供應；抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α的合成，抑制腫瘤增殖，誘導細胞凋亡；協(xié)同激活T淋巴細胞，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。國外有學者發(fā)現(xiàn)沙利度胺能通過早期改變腫瘤的微環(huán)境起到放化療增敏的作用〔16〕，為腫瘤治療提供了新思路。目前，沙利度胺在血液系統(tǒng)腫瘤及多種實體腫瘤中均取得了較好療效。

烏苯美司是日本學者1976年從鏈霉菌屬的培養(yǎng)液中分離所得的氨肽酶抑制劑。近來研究表明，烏苯美司有明顯抗腫瘤作用和免疫調節(jié)的雙重功能〔17〕，其可以通過抑制CD13的活性，干擾腫瘤細胞的代謝，直接抑制腫瘤細胞的侵襲和增殖，誘導腫瘤細胞凋亡〔18〕，并能通過增強T、B淋巴細胞的功能，增強NK細胞的殺傷活力。同時還可通過單核-巨噬細胞介導使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細胞的再生及分化，從而起到調節(jié)、增強和恢復機體免疫功能的作用〔19〕。Ichinose等〔20〕采用隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)Ⅰ期肺鱗癌患者手術后口服烏苯美司膠囊能顯著延長中位生存期。有學者發(fā)現(xiàn)烏苯美司膠囊作為一種佐劑能增強腫瘤放化療的敏感性〔3，21〕，并能改善放化療引起的骨髓抑制〔22〕。

本研究顯示，在老年局部晚期NSCLC放療過程中使用沙利度胺聯(lián)合烏苯美司可提高單純放療的近期療效。淋巴細胞(CD3、CD4、NK細胞)是提示患者機體免疫狀況的重要指標，惡性腫瘤患者外周血CD3和CD4比例明顯比正常人低，本研究結果顯示，沙利度胺聯(lián)合烏苯美司能夠提高機體的免疫功能，從而提高腫瘤患者的生活質量，而且能降低放療過程中的血液學毒性。放射性肺炎及放射性食管炎為肺癌放療較為常見的并發(fā)癥，本文結果顯示，沙利度胺聯(lián)合烏苯美司對降低或減輕放射性肺炎及食管炎的發(fā)生率及嚴重程度并無顯著差異。目前較廣泛應用的IMRT技術和高質量放射治療計劃及治療期間積極的對癥支持治療能使患者順利完成放射治療。