趙云飛 綜述,李曉琴，劉春玲 審校

830011 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科(趙云飛、劉春玲)； 510000 廣州， 廣東省第二人民醫(yī)院 腫瘤二科(李曉琴)

肺癌是目前對全人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一[1-2]。肺癌按照組織學類型分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，其中80%～85%肺癌為NSCLC[3]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)Gefitinib于2003年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療晚期NSCLC[4]，該類藥物通過抑制酪氨酸酶磷酸化達到抑制腫瘤生長及延長晚期NSCLC患者無進展生存期(progress-free survival,PFS)的效果[5-6]。EGFR敏感突變患者可接受EGFR-TKIs治療[7-8]。在亞洲，此類患者約占NSCLC患者總?cè)藬?shù)的50%[9]。19號外顯子的缺失突變(Del19)和21號外顯子點突變(L858R)約占EGFR總突變的84.60%，此二類突變類型已被確定為TK敏感突變。除敏感突變外，發(fā)生在18～21號外顯子中的其他突變被稱為非經(jīng)典突變，約占總EGFR突變的12.10%[10]。EGFR-TKIs在晚期EGFR敏感突變類型的NSCLC患者中的療效顯著在多項臨床實驗中被證實[11-12]。由于EGFR非經(jīng)典突變的NSCLC患者突變率低，其靶向藥物治療方案缺乏高級別循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持，而各類EGFR非經(jīng)典突變對各類EGFR-TKIs治療結(jié)局差別巨大[13]。因此針對EGFR非經(jīng)典突變的相關(guān)研究具有重要的醫(yī)學價值。

1 EGFR突變現(xiàn)狀

EGFR基因突變約95%以上發(fā)生在18～21號外顯子中，約3.30%發(fā)生在其他外顯子中。在18～21號外顯子突變中，敏感突變約占84.60%，18號外顯子非經(jīng)典突變約占3.70%，19號外顯子非經(jīng)典突變約占0.60%，20號外顯子非經(jīng)典突變約占6.90%，21號外顯子非經(jīng)典突變約占0.90%[10,14-15](圖1)。

圖1 EGFR基因突變形式構(gòu)成比

Figure 1. Constituent Ratio of EGFR Gene Mutation Forms

2 EGFR非經(jīng)典突變基因相關(guān)研究

2.1 18號外顯子的相關(guān)研究

18號外顯子非經(jīng)典突變主要表現(xiàn)為密碼子G719X、E709X點突變與密碼子709處缺失突變[13]。

2.1.1 G719X突變 EGFR中的G719X(X表示A，S，C等)突變是指點突變，導(dǎo)致719位的甘氨酸被其他殘基取代，分別為丙氨酸(G719A)，絲氨酸(G719S)，半胱氨酸(G719C)。G719X突變約占總EGFR突變的3.10%[10]。 Choi 等[16-18]發(fā)現(xiàn)G719S突變致癌性較敏感突變?nèi)酰⒃隗w外實驗中進一步發(fā)現(xiàn)Gefitinib能以增加劑量的方式抑制G719S的自身磷酸化。與敏感突變L858R相比，Gefitinib需要以更高的濃度抑制G719S突變[19]。在臨床實驗中，Chiu等[20]發(fā)現(xiàn)在G719X突變患者中，口服一代TKIs(包括Gefitinib與Erlotinib)的客觀緩解率(objective remission rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為36．8%和72．4%，證實了G719X突變較敏感突變相比更低的中位生存時間(6．3月vs11．1月)。Otsuka等[21]報道在接受一代TKIs治療的G719X突變患者中，接受Erlotinib治療較接受Gefitinib治療的患者擁有更長的PFS。二代TKIs中Neratinib在G719X突變類型的患者中表現(xiàn)出顯著的療效,3/4的G719X突變患者表現(xiàn)出部分緩解，腫瘤直徑縮小超過50%，ORR為75%，DCR為100%，但由于其對EGFR敏感突變患者無效，因此，Neratinib在肺癌治療中的地位仍不確定[22-23]。此外，Yang等[24]在LUX-Lung試驗系列中發(fā)現(xiàn)，接受Afatinib治療的G719X突變患者，ORR為77.8%(14/18)。表明二代TKIs在G719X突變患者中較一代TKIs擁有更加顯著的療效。

2.1.2 E709X突變 E709X點突變?yōu)?8號外顯子的另一非經(jīng)典突變，E709X突變約占總EGFR突變的0.30%[10]。其對一代TKIs療效反應(yīng)較敏感突變低，Wu等[25]學者研究發(fā)現(xiàn)：在接受一代TKIs治療的25例E709X突變患者中對EGFR-TKIs的DCR為72.2%(13/18)，中位PFS為6.2月(范圍0.6～77.4月)，中位總生存期為29.3月(范圍5.4～104.6月)。在體外實驗中，與一代或三代TKIs相比，E709X點突變患者對Afatinib或Neratinib具有高度敏感性[13]。

2.1.3DelE709-T710insD Del E709-T710insD是密碼子709處最常見的缺失突變[13],約占總EGFR突變的0.30%[10]。目前缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。Kobayashi等[13]的體外基礎(chǔ)研究表明二代EGFR-TKIs較一代TKIs對DelE709-T710insD轉(zhuǎn)染的Ba/F3細胞抑制作用更強。

2.2 19號外顯子的相關(guān)研究

19號外顯子非經(jīng)典突變表現(xiàn)為插入突變和點突變。

2.2.1 19號外顯子插入突變 19號外顯子插入突變約占EGFR突變的0．60%[10]，包括：I744-K745ins-KIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIK。目前缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)。體外試驗均顯示19號外顯子插入突變對Afatinib敏感[10]。

2.2.2 19號外顯子點突變D761Y 19號外顯子點突變主要表現(xiàn)為D761Y，有研究認為它的出現(xiàn)可能與EGFR-TK耐藥相關(guān)，但耐藥程度弱于20號外顯子點突變T790M[26- 27]。目前缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.3 20號外顯子的相關(guān)研究

20號外顯子非經(jīng)典突變主要表現(xiàn)為插入突變與點突變。

2.3.1 20外顯子插入突變 20號外顯子插入突變包括：V769-D770insASV、D770-N771insSVD、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV。以上突變約占總EGFR突變的5.80%[10,28- 29]。除A763-Y764insFQEA外，EGFR20號外顯子插入突變對一、二代TKIs靶向治療不敏感[30- 31]。研究發(fā)現(xiàn)A763-Y764insFQEA突變在體外實驗中可被亞微摩爾濃度的一代TKIs抑制。3例攜帶 A763-Y764insFQEA突變的NSCLC患者經(jīng)每日150毫克Erlotinib治療后，影像學表現(xiàn)病灶縮小或穩(wěn)定。因此，有研究者認為A763-Y764insFQEA是EGFR-TK敏感突變[32]。

在最新體外實驗中發(fā)現(xiàn)，Poziotinib有效抑制了具有EGFR20號外顯子插入突變的Ba / F3細胞系的生長。Poziotinib在具有EGFR20號外顯子插入突變的Ba / F3細胞系中平均IC50值(50%的抑制濃度)為1.0nM，使得Poziotinib較Osimertinib療效增強約100倍，并且在體外比Afatinib強40倍。在Poziotinib的II期臨床試驗中，起始劑量為每日口服16mg，超過半數(shù)(55%)患者接受劑量減少，最常見的不良事件為：皮疹和腹瀉。 根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標準(Response Evaluation Griteria in Solid Tumors,RECIST)1.1， 11名患者ORR為64%。雖然臨床數(shù)據(jù)尚未成熟，但截至2018年1月，11例患者中5例有疾病進展，尚未達到中位PFS[33]。針對EGFR20號外顯子插入突變的氨基甲酸酯藥物正在研發(fā)中，其在攜帶EGFR20號外顯子插入突變的 Ba/F3 細胞和EGFR P772-H773insPNP患者衍生的肺癌細胞系DFCI127中表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制信號傳導(dǎo)作用[34]。體外研究報道，EGFR20號外顯子插入突變對Osimertinib敏感[35]，但仍缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.3.2 20號外顯子點突變 20號外顯子點突變主要為：S768I，約占總EGFR突變的1.10%[10]。在體外實驗中，S768I突變對Afatinib較Osimertinib更敏感[36]。在LUX- Lung 2、3和6試驗的聯(lián)合分析中，接受Afatinib治療的S768I突變患者，ORR為100%，中位PFS為14.7個月[24]。

2.3.3 20號外顯子耐藥突變T790M 20號外顯子中T790M點突變的發(fā)生率可高達50%[37]，但在新診斷的患者中很少發(fā)現(xiàn)突變[38]。T790M為EGFR- TKIs治療的耐藥突變已經(jīng)被證實，排除非經(jīng)典突變范圍[32]。

2.4 21號外顯子的相關(guān)研究

21號外顯子非經(jīng)典突變主要表現(xiàn)為點突變L861Q，約占總EGFR突變的0.90%[10,39- 40]。L861Q 突變是由21號外顯子第2828位點的 T 被 A 取代所致，具有類似于L858R突變的致癌活性[35]。日本的一項多中心回顧性研究顯示L861Q突變患者接受一代EGFR- TKIs的ORR為37．5%、DCR為87．5%[21]。Yang 等[24]的LUX- Lung 試驗系列研究中，16例L861Q突變患者使用Afatinib的ORR為56．3%、PFS為8．2個月、OS為17．1個月，顯示與一代 EGFR- TKIs比較，二代Afatinib療效更佳，可以獲得更長的 PFS 和更高的ORR。對于第3代的EGFR- TKIs，Banno等[36]體外研究發(fā)現(xiàn)L861Q突變對于Osimertinib敏感，但目前缺少臨床試驗數(shù)據(jù)。

3 小 結(jié)

總之，NSCLC中，由于非經(jīng)典突變發(fā)生率低，針對非經(jīng)典突變的研究缺乏高等級循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持，但目前研究表明其客觀有效率及無進展生存期較敏感突變對EGFR- TKIs反應(yīng)低且對各種EGFR- TKIs反應(yīng)差別較大。根據(jù)EGFR非經(jīng)典突變靶向治療的療效制定治療方案，對這類NSCLC患者的治療尤為重要。目前，針對Ins20非經(jīng)典突變的新藥研究有重大進展，為非經(jīng)典突變患者帶來了更多的生存希望。當前，精準治療已經(jīng)是腫瘤的治療模式之一，非經(jīng)典突變的治療對不同EGFR- TKIs治療反應(yīng)差別較大且當TKIs治療失敗后，不同非經(jīng)典突變類型患者的后續(xù)治療方案是否有所差異，仍需我們繼續(xù)探索。但隨著檢測手段的多樣化及簡易化，可實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測患者基因狀態(tài)，為臨床靶向治療提供了堅實的精準治療證據(jù)及后續(xù)治療選擇。隨著更多檢測方法的應(yīng)用，例如高通量測序，越來越多的非經(jīng)典突變及復(fù)合突變被發(fā)現(xiàn)，這對臨床醫(yī)生提出了更大挑戰(zhàn)，如何給予患者更加適合的靶向治療選擇仍需我們進一步深入研究。

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