欒念旭，王新梅，蘭淑娟，靳岱紅

266011 山東 青島, 青島市立醫(yī)院 呼吸內(nèi)科(欒念旭)；266200 山東 青島 青島市第九人民醫(yī)院·青島市立醫(yī)院西院區(qū) 呼吸內(nèi)科(王新梅、蘭淑娟、靳岱紅)

惡性腫瘤患者由于免疫力低下，易遭受各種感染，感染后往往導(dǎo)致發(fā)熱[1-2]；而癌性發(fā)熱是惡性腫瘤患者最為常見(jiàn)的臨床癥狀之一，它是指直接與癌癥有關(guān)的非感染性因素導(dǎo)致的發(fā)熱[3-4]。癌性發(fā)熱臨床上無(wú)特異性癥狀，與惡性腫瘤患者感染所致的發(fā)熱難以鑒別。因此，在臨床實(shí)踐中，為了排他性診斷，往往對(duì)惡性腫瘤發(fā)熱患者均常規(guī)行抗生素治療，這不僅浪費(fèi)寶貴的醫(yī)療資源、提高醫(yī)療成本，同時(shí)增加了細(xì)菌耐藥性及二次感染的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。影像學(xué)指標(biāo)診斷感染的時(shí)效性及便捷性在臨床應(yīng)用中比較受限，而降鈣素原(procalcitonin,PCT)作為最近興起的一個(gè)炎癥指標(biāo)，在判斷細(xì)菌感染時(shí)具有較高敏感性和特異性，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤患者感染的早期診斷當(dāng)中[7]。但隨著研究的深入，國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)熱等非感染因素也會(huì)導(dǎo)致患者血清PCT水平的升高[8-9]。因此，本研究擬通過(guò)對(duì)140例肺癌患者的血清PCT水平及臨床相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析，探討血清PCT在肺癌患者感染與癌性發(fā)熱鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，收集2013年1月至2018年10月在青島市第九人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療并行血清PCT檢測(cè)的肺癌患者140例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為肺癌；③患者在入院當(dāng)天抽取靜脈血檢測(cè)PCT，發(fā)熱患者于次日清晨再次檢測(cè)血清PCT。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)心、腦、腎、肝等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者。所有研究對(duì)象的知情同意均已獲得。并按照是否發(fā)熱及是否感染，分為病例組和對(duì)照組。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 查閱患者病歷資料回顧性收集一般資料，包括性別、年齡、腫瘤類(lèi)型、臨床分期、是否轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位、體溫、血清PCT值等。

1.2.2 血清PCT檢測(cè) 全部研究對(duì)象均于入院后次日清晨抽取靜脈血，發(fā)熱患者于發(fā)熱次日清晨再次抽取靜脈血，血清PCT測(cè)定采用免疫發(fā)光法檢查法，儀器深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司的M2000P全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑使用該公司提供的配套試劑。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 感染參照原衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》，即滿(mǎn)足：①臨床有感染癥狀、體征；②影像學(xué)檢查有炎癥陰影的感染征象；③細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，經(jīng)抗生素治療有效；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或不升高，中性粒細(xì)胞的百分率升高。發(fā)熱：腋窩溫度>37℃。癌性發(fā)熱：肺癌患者，每天至少1次發(fā)熱，體溫超過(guò)38℃，持續(xù)2周以上；臨床、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查均未發(fā)現(xiàn)感染征象；排除過(guò)敏反應(yīng)和(或)藥物治療引起的發(fā)熱；經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療7d以上無(wú)效。

1.3 研究分組

根據(jù)患者的感染、發(fā)熱及癌性發(fā)熱情況，將患者進(jìn)一步分為感染伴發(fā)熱(52例, 37.14%)、感染不伴發(fā)熱(36例, 25.71%)、無(wú)感染伴癌性發(fā)熱(29例, 20.71%)、無(wú)感染無(wú)發(fā)熱(23例, 16.43%)4組。根據(jù)患者是否發(fā)生感染，分為感染組(88例, 62.86%)和非感染組(52例, 37.14%)2組。根據(jù)是否發(fā)熱分為發(fā)熱組(81例, 57.86%)和未發(fā)熱組(59例, 42.14%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 不同臨床特征患者血清PCT水平比較

按照是否感染分層后，非感染組中，不同性別、年齡段、腫瘤類(lèi)型及是否轉(zhuǎn)移的患者血清PCT水平之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。感染組中，小細(xì)胞肺癌的血清PCT水平高于非小細(xì)胞肺癌(4.322vs0.142;Z=- 4.240,P<0.001)；有轉(zhuǎn)移患者的血清PCT水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移患者(0.609vs0.111;Z=- 2.517,P=0.006)；而不同性別、年齡段患者的患者血清PCT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者血清PCT水平比較

Table 1. Serum Procalcitonin Levels in Patients with Different Clinical Characteristics

GroupCaseProcalcitonin [M(P25～P75), μg/L]Z/χ2PInfection group (n=88) Gender-1.9960.051 Male650.190(0.074～0.561) Female230.577(0.117～1.681) Age (age)-0.0520.961 <60400.221(0.088～0.833) ≥60480.307(0.071～0.991) Tumor type-4.240<0.001 Non-small cell lung cancer670.142(0.061～0.501) Small cell lung cancer214.322(0.027～18.332) Whether to transfer or not-2.5170.006 No300.111(0.011～0.567) Yes580.609(0.103～3.391)Non-infection group (n=52) Gender-1.2250.219 Male340.095(0.051～0.461) Female180.082(0.036～0.149) Age (age)-0.8890.375 <60300.099(0.049～0.335) ≥60220.076(0.051～0.138) Tumor type-1.9050.057 Non-small cell lung cancer320.051(0.038～0.086) Small cell lung cancer200.289(0.104～1.269) Whether to transfer or not-0.1070.854 No180.052(0.038～0.097) Yes340.081(0.045～0.493)

2.2 各組腫瘤患者血清PCT值比較

感染伴發(fā)熱血清PCT水平最高為0.652(0.290～1.147)μg/L、其次為癌性發(fā)熱無(wú)感染組0.439(0.174～1.074)μg/L、再次為感染不伴發(fā)熱組0.378(0.117～0.581)μg/L、最低為無(wú)感染無(wú)發(fā)熱組0.126(0.038～0.451)μg/L，經(jīng)非參數(shù)Kruskal WallisH檢驗(yàn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.155,P<0.001)。見(jiàn)圖1。

2.3 PCT對(duì)肺癌患者感染診斷價(jià)值的ROC曲線(xiàn)分析

2.3.1 PCT診斷腫瘤患者感染的ROC曲線(xiàn)分析 在全部140例肺癌患者中，以感染患者和未感染患者的PCT值繪制ROC曲線(xiàn)，以約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)的截點(diǎn)作為PCT診斷感染的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.349μg/L，PCT的曲線(xiàn)下面積為0.645±0.043，靈敏度、特異度分別為0.449、0.769，P<0.001。見(jiàn)圖1。

2.3.2 PCT診斷未發(fā)熱腫瘤患者感染的ROC曲線(xiàn)分析 在全部59例未發(fā)熱腫瘤患者中，以感染和未感染患者的PCT值繪制ROC曲線(xiàn)，PCT診斷感染的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.098μg/L，PCT的曲線(xiàn)下面積為0.678±0.051，靈敏度、特異度分別為0.518、0.763，P<0.001。見(jiàn)圖2。

2.3.3 PCT診斷發(fā)熱腫瘤患者感染的ROC曲線(xiàn)分析 在全部81例發(fā)熱腫瘤患者中，以感染和未感染患者的PCT值繪制ROC曲線(xiàn)，PCT診斷感染的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.954μg/L，PCT的曲線(xiàn)下面積為0.704±0.074，靈敏度、特異度分別為0.341、0.939，P<0.001。見(jiàn)圖2。

圖1 各組腫瘤患者血清PCT值比較

Figure 1. Serum PCT Values in Different Groups of Cancer Patients

圖2 PCT對(duì)肺癌患者感染診斷價(jià)值的ROC曲線(xiàn)

Figure 2. ROC Curve Showing PCT in the Diagnosis of Infection in Lung Cancer Patients

①ROCcurveshowingPCTinthediagnosisofinfectioninlungcancerpatients; ②ROCcurveshowingPCTinthediagnosisofinfectionwithoutfeverinlungcancerpatients; ③ROCcurveshowingPCTinthediagnosisofinfectionwithfeverinlungcancerpatients.

3 討 論

發(fā)熱是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的臨床癥狀之一，最常見(jiàn)的可以分為感染性發(fā)熱和非感染性發(fā)熱，臨床上引起發(fā)熱的原因很多，可能由于長(zhǎng)期治療使得患者免疫力低下，極易合并細(xì)菌感染所致，也可能由于腫瘤生長(zhǎng)所釋放的致熱因子所致，也可能多種因素同時(shí)存在所致[10- 12]。在發(fā)熱的早期鑒別診斷是否為感染所致，對(duì)惡性腫瘤患者的治療十分重要，這樣既可以減少因診斷錯(cuò)誤導(dǎo)致的抗生素濫用又可以避免治療延誤所致的嚴(yán)重感染并發(fā)癥[13- 14]。因此，在惡性腫瘤患者感染早期找到一個(gè)能有效鑒別診斷感染所致發(fā)熱的早期指標(biāo)對(duì)惡性腫瘤患者的治療及生命質(zhì)量具有重要意義。

PCT是降鈣素的前體蛋白質(zhì)，由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生及分泌，并不釋放到血液中，故在健康人的血清中幾乎檢測(cè)不到PCT，但是在細(xì)菌感染時(shí)，在炎性細(xì)胞因子的刺激下，血清PCT水平會(huì)持續(xù)升高。近年來(lái)PCT已經(jīng)被廣泛用作細(xì)菌感染診斷的重要血清標(biāo)志物。有研究顯示[14- 15]，PCT在感染的早期(感染發(fā)生2h后)便可檢測(cè)到，感染后6～12h升高明顯，24h時(shí)PCT值達(dá)到高峰，且PCT值與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。但是，血清PCT水平的升高并非完全意味著感染的存在，一些非感染性因素也會(huì)導(dǎo)致PCT升高，包括燒傷[16]、嚴(yán)重創(chuàng)傷[17]、不同腫瘤類(lèi)型[18]、腫瘤熱[5- 6]等因素。本研究中，按照感染進(jìn)行分層后，非感染組腫瘤患者的血清PCT水平在性別、年齡、腫瘤類(lèi)型、是否轉(zhuǎn)移等因素之間無(wú)明顯差異；而在感染患者中，小細(xì)胞肺癌的血清PCT水平高于非小細(xì)胞肺癌，有轉(zhuǎn)移患者的血清PCT水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。說(shuō)明腫瘤類(lèi)型、是否轉(zhuǎn)移可能是影響肺癌患者血清PCT水平的非感染性因素。

研究結(jié)果顯示，感染伴發(fā)熱血清PCT水平最高，其次為癌性發(fā)熱無(wú)感染組和感染不伴發(fā)熱組，最低為無(wú)感染無(wú)發(fā)熱組，經(jīng)非參數(shù)Kruskal Wallis H檢驗(yàn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.155,P<0.001)。進(jìn)一步以全部肺癌患者、未發(fā)熱肺癌患者和發(fā)熱肺癌患者為研究對(duì)象，以感染和未感染患者的PCT值繪制ROC曲線(xiàn)，PCT診斷肺癌患者感染、未發(fā)熱肺癌患者感染和發(fā)熱肺癌感染的最佳臨界值分別為0.349μg/L、0.098μg/L和0.954μg/L，曲線(xiàn)下面積分別為：0.645、0.678和0.704。提示血清PCT在發(fā)熱肺癌患者感染的診斷中具有明顯的臨床診斷價(jià)值，但靈敏度僅為0.341，在對(duì)肺癌發(fā)熱患者是否存在感染進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，早期考慮PCT指標(biāo)的同時(shí)，還需結(jié)合其他臨床指標(biāo)。

綜上所述，血清PCT作為一種快速、簡(jiǎn)單、易獲得的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，可以作為肺癌發(fā)熱患者感染診斷的一項(xiàng)參考指標(biāo)。但肺癌血清PCT水平升高并不完全意味著感染，腫瘤類(lèi)型、是否轉(zhuǎn)移以及癌性發(fā)熱都可能影響其血清PCT水平。

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