鄭玥琪 陳建杰 陸云飛 虞 勝 陳逸云 凌琪華 楊光輝

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 200021) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院風(fēng)濕科 3.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心 4.上海市中醫(yī)醫(yī)院

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是成人膽汁淤積的主要病因之一，以進(jìn)行性、非化膿性肝內(nèi)小膽管炎為病理特征，最終可發(fā)展為肝硬化。目前，熊去氧膽酸(UDCA)是其核心治療藥物，UDCA應(yīng)答患者的肝移植以及疾病死亡率均顯著下降，而UDCA應(yīng)答不佳直接影響PBC患者預(yù)后[1]。因此對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳患者的預(yù)判尤為重要，有利于早期干預(yù)方案的提出。中醫(yī)在治療本病具有一定優(yōu)勢(shì)，然而對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的患者在辨證和治療上均缺少專(zhuān)門(mén)研究。本研究旨在通過(guò)PBC的中醫(yī)流行病學(xué)證候特點(diǎn)研究，探尋此類(lèi)患者的臨床證候特征，為UDCA應(yīng)答不佳患者的早期干預(yù)奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究納入病例為2016年1月1日至2018年2月28日在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海市公共衛(wèi)生中心、上海市中醫(yī)院、浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院住院部以及門(mén)診就診的PBC患者229例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)-證候部分》《證候辨證學(xué)》進(jìn)行證候判定[3～5]。UDCA應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)參照2018年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)、英國(guó)PBC協(xié)作組PBC治療與管理指南：UDCA治療12個(gè)月，血清堿性磷酸酶(ALP)仍大于正常值1.67倍，則視為UDCA應(yīng)答不佳[6]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合PBC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且接受足量UDCA(13～15 mg/kg)治療超過(guò)12個(gè)月；②年齡18～90歲；③自愿接受并能夠配合四診信息問(wèn)卷調(diào)查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有休克、消化道大出血、肝昏迷等危重癥候的患者；②合并有病毒性肝病、酒精性肝病、藥物損傷性肝病、遺傳代謝性肝臟疾病以及自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等其他自身免疫性肝病的患者；③合并嚴(yán)重精神疾病的患者；④妊娠或準(zhǔn)備妊娠的婦女、哺乳期婦女。

1.4 研究方法 依據(jù)前期文獻(xiàn)研究與專(zhuān)家組商議方法，建立具有96個(gè)四診信息條目的PBC中醫(yī)四診調(diào)查問(wèn)卷。通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研與電話問(wèn)診相結(jié)合的方式收集患者信息，填寫(xiě)PBC中醫(yī)證候調(diào)查表，每份病例記錄1次。調(diào)查結(jié)束后，將數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)，進(jìn)行橫斷面研究。參與量表信息采集工作的研究人員為從事肝科或風(fēng)濕科臨床工作的中醫(yī)師以及臨床專(zhuān)業(yè)研究生，全部進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，期間定期對(duì)各中心的有關(guān)資料進(jìn)行電話抽查核對(duì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量指標(biāo)可直接記錄原始數(shù)據(jù)，定性指標(biāo)先進(jìn)行量化后錄入。首先采用頻數(shù)分析對(duì)調(diào)查表獲得的患者基本資料做分布研究；然后應(yīng)用KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)作適應(yīng)性檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)因子分析的可行性；最后應(yīng)用SPSS 21.0聚類(lèi)分析法、因子分析法等多元統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行PBC證候特點(diǎn)分布的分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 229例PBC患者中，男26例，女203例；年齡31～86歲，平均(61.05±10.04)歲；病程1.5～10年，平均(4.73±0.23)年。所有患者均接受UDCA治療且療程超過(guò)12個(gè)月，其中UDCA應(yīng)答不佳患者為85例(37.12%)。

2.2 證候要素提取

2.2.1 因子相關(guān)性分析KMO=0.727>0.5，認(rèn)為此數(shù)據(jù)可以進(jìn)行因子分析。Bartlett’s球形檢驗(yàn)近似卡方值為5372.013(P<0.01)，表明各變量間具有較好相關(guān)性。

2.2.2 頻率分析 對(duì)PBC調(diào)查量表中96個(gè)癥狀信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，選擇出現(xiàn)頻率>10%的35個(gè)癥狀信息，從舌脈信息中選擇出現(xiàn)頻率>5%的18個(gè)信息，組成53個(gè)四診信息。

2.3 因子分析

2.3.1 PBC患者四診信息公因子提取 依據(jù)因子分析規(guī)則，結(jié)合PBC中醫(yī)實(shí)踐現(xiàn)狀，提取特征值>1的17個(gè)公因子，公因子對(duì)總方差的累計(jì)貢獻(xiàn)率為68.926%。采用主成分分析法，經(jīng)4次方最大旋轉(zhuǎn)法旋轉(zhuǎn)變換，14次迭代得出因子載荷矩陣。取載荷絕對(duì)值>0.15的因子載荷系數(shù)，篩選出PBC患者癥狀群的17個(gè)公因子，據(jù)此得出各公因子所對(duì)應(yīng)的病位、病性證素，見(jiàn)表1。

表1 患者四診信息公因子對(duì)應(yīng)病位、病性證素表

2.3.2 UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳的患者證素頻數(shù)分布 依據(jù)上述因子分布，計(jì)算5個(gè)病位證素以及10個(gè)病性證素頻數(shù)分布情況，統(tǒng)計(jì)UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳患者證素頻數(shù)分布，并進(jìn)行比較。UDCA應(yīng)答患者病位證素按照頻數(shù)由高到低排列為肝>脾、腎>膽>胃；病性證素按照由高到低排列為氣滯、熱>濕>血瘀>陰虛>陽(yáng)虛、精虧>水停>氣虛、血虛。UDCA應(yīng)答不佳患者病位證素按照頻數(shù)由高到低排列為肝>膽>脾>腎>胃；病性證素按照頻數(shù)由高到低排列為濕>熱、血瘀>氣滯>陽(yáng)虛>氣虛、血虛>陰虛、水停>精虧。UDCA應(yīng)答不佳患者中膽證素和濕證素頻率比UDCA應(yīng)答的患者顯著增加(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 證素累計(jì)頻數(shù)在UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳患者中的比較 [n(%)]

2. 4 聚類(lèi)分析

2.4.1 中醫(yī)證型聚類(lèi)分析 采用R型聚類(lèi)，選擇歐氏平方距離，依據(jù)樹(shù)狀圖，選擇標(biāo)尺置于14，將17個(gè)公因子聚為8類(lèi)，見(jiàn)表3。

表3 PBC患者中醫(yī)證候聚類(lèi)表

2.4.2 UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳的患者證型頻數(shù)分布 見(jiàn)表4。分析患者證型頻數(shù)分布，UDCA應(yīng)答患者證型按照頻數(shù)由高到低排列為肝郁血瘀證>脾氣虛證>濕熱中阻證>肝腎陰虛證>肝郁脾虛證>腎虛寒濕證>肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證>脾腎陽(yáng)虛證。而UDCA應(yīng)答不佳患者證型按頻數(shù)由高到底排列為肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證>肝郁脾虛證>脾氣虛證>肝郁血瘀證>肝腎陰虛證>脾腎陽(yáng)虛證>腎虛寒證>濕熱中阻證。肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證患者在UDCA應(yīng)答不佳患者中頻數(shù)明顯增加，與UDCA應(yīng)答患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 229例UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳患者證型累計(jì)頻數(shù) [n(%)]

3 討論

UDCA是目前PBC指南中推薦的唯一的PBC一線治療藥物，國(guó)內(nèi)外指南中均建議對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者在12個(gè)月后考慮二線治療[6～8]。對(duì)于那些疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的PBC患者，特別是UDCA應(yīng)答不佳的患者來(lái)說(shuō)，由于缺乏更早期的藥物應(yīng)答評(píng)估手段，患者可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間去等待更有效的藥物治療，而針對(duì)此類(lèi)患者，早期識(shí)別和二線治療干預(yù)可能獲益。通過(guò)證素和證型研究的方法有助于尋找此類(lèi)患者的臨床特征，為中醫(yī)藥在UDCA應(yīng)答不佳患者中的治療提供辨證思路和早期干預(yù)的方法。

辨證論治是中醫(yī)診治疾病的基本原則，對(duì)于疾病的“證”的認(rèn)識(shí)決定了治療原則和方法。因子分析和聚類(lèi)分析方法是目前證候研究常用的多元統(tǒng)計(jì)方法。通過(guò)此類(lèi)統(tǒng)計(jì)方法對(duì)四診信息進(jìn)行降維分析，使得多種因素構(gòu)建的高維復(fù)雜結(jié)構(gòu)扁平化，并呈現(xiàn)基于真實(shí)世界的疾病證候的特征[9]。證素即證候要素，能夠體現(xiàn)出疾病病位及病性特征；證型即證候類(lèi)型，進(jìn)一步體現(xiàn)了病位、病性的組合規(guī)律。證素與證型研究相結(jié)合能夠使我們對(duì)于疾病證候有更為立體的認(rèn)知[10]。

既往文獻(xiàn)報(bào)道尚未見(jiàn)關(guān)于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的證候研究，因此本研究對(duì)經(jīng)UDCA治療1年以上的PBC患者進(jìn)行證候分布特點(diǎn)的橫斷面研究，同時(shí)依據(jù)UDCA應(yīng)答與否進(jìn)行證候特點(diǎn)差異分析。證素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBC主要病位證素為肝、膽、脾、腎、胃，其中肝病位是其核心病位證素，UDCA應(yīng)答不佳的患者膽證素的發(fā)生頻率明顯高于UDCA應(yīng)答的患者。進(jìn)一步病性證素分布研究發(fā)現(xiàn)，UDCA應(yīng)答的患者前三位的病性證素為氣滯、熱、濕，而UDCA應(yīng)答不佳的患者前三位病性證素為濕、熱、血瘀，且濕病性發(fā)生頻率明顯高于UDCA應(yīng)答者。肝膽證素和濕證素可能是UDCA應(yīng)答不佳的高危因素。通過(guò)系統(tǒng)聚類(lèi)法，擬合出8種PBC證型，其中肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證以18.82%的累計(jì)頻率居于UDCA應(yīng)答不佳患者證型首位，顯著高于該證型在UDCA應(yīng)答患者中的發(fā)生頻率，提示該證型可能為UDCA應(yīng)答不佳的高危證型。肝膽證素的核心臨床特征是右脅痛、脹，身黃、目黃、口苦、嘔苦水等，常與熱、濕、氣滯等病性證素相關(guān)。近期關(guān)于PBC患者UDCA應(yīng)答預(yù)測(cè)模型的研究發(fā)現(xiàn)，堿性磷酸酶、總膽紅素水平高的患者UDCA應(yīng)答概率低[11]，此類(lèi)患者主要臨床癥狀如黃疸以及肝功能異常更為突出，這與本研究中肝膽證素、肝膽濕熱證型的臨床特征相一致。