許蜂蜂，王華翔，藍海斌，楊 芳，蔡秋程，劉建勇，江 藝

0 引 言

肝移植已成為終末期肝病和急性肝衰竭唯一有效治療方法。由于供肝短缺，使人們不得不選擇邊緣供肝—心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）擴展肝源。國內外研究表明，DCD肝移植術后并發(fā)癥發(fā)生率高于腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD），包括早期肝功能恢復不全（early allograft dysfunction，EAD）、膽道并發(fā)癥和血管并發(fā)癥等［1］。EAD表現(xiàn)為肝移植術后一定程度的肝損傷，可降低移植物及患者生存率［2-3］。EAD受多種因素影響，包括供體因素、受體因素及手術因素等［2］。本研究采用傾向評分配比法（propensity score matching method，PSM）均衡患者受體因素及手術因素，進一步研究供體相關因素對術后EAD發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年1月至2017年12月于聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院（原福州總醫(yī)院）進行的86例肝移植患者病例資料，供肝來源均為公民逝世后器官捐獻。受體原發(fā)病為肝癌、肝硬化、急慢性肝衰竭等，其中男73例、女13例，平均（51.79±11.36）歲。在排除供受體資料不完善、1周內因多器官功能衰竭等原因導致死亡、1周內發(fā)生原發(fā)性肝功能障礙（primary non-function，PNF）及二次移植及多器官聯(lián)合移植患者后，最終79例患者納入研究。根據(jù)2010年Olthoff等［2］提出的EAD診斷標準，符合以下一項或多項即可診斷：①移植術后第7天膽紅素≥10 mg/dL（171 mmol/L）；②第7天國際標準化比率（international standardization ratio，INR）≥1.6；③移植術后7 d內谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＞2000 IU/L。按診斷結果將79例受者分為EAD組（n=26），非EAD組（n=53）。2組受體術前資料及術中資料采用PSM均衡組間混淆因素［4］。匹配后，組間各項基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 手術方法與術后免疫抑制劑使用86例供肝均采用4℃UW液灌注腹主動脈、門靜脈快速供肝切取法獲得。供肝使用UW灌注液冰凍保存。移植前供肝行快速冰凍病理檢查，測定其脂肪變性程度、肝炎及肝小葉壞死情況。

2組患者手術方式均采用經(jīng)典原位肝移植逆灌注法，即游離受體肝管道吻合口處，切除病肝，吻合肝上、肝下腔靜，開放肝上、肝下腔靜脈，使腔靜脈血回流心臟，部分血逆行灌注肝，隨后完成門靜脈、肝動脈端端吻合及復流。采用連續(xù)縫合方式端端吻合膽管，放置T管。術后均用嗎替麥考酚酯+他克莫司+潑尼松抗排斥反應治療，定期檢測血藥濃度并及時調整藥物治療用量。

1.3 觀察指標觀察移植術后患者7d內肝功能指標，包括ALT、AST、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）等；凝血功能指標，如INR等指標。觀察1周內受體是否出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡及再次移植等。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標準差（xˉ±s）進行統(tǒng)計學描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位間距）進行統(tǒng)計學描述。對17項供體相關變量進行單因素分析，并對17項變量進行多因素Logistic回歸分析，對有顯著性差異的影響因素進行ROC曲線分析。以P≤0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 PSM匹配結果EAD組26例與非EAD組53例肝移植患者采用PSM行1∶1配比，匹配容差為0.3。配比項目包括受體年齡、原發(fā)病、ALT、AST、谷胱氨肽轉氨酶（glutathione aminotransferase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）、TBiL、總清蛋白（total protein，TP）、血漿凝血酶原時間（plasma prothrombin time，PT）、手術時長及術中輸血量等。配比前TBiL與PT組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；均衡配比后獲得24對，上述指標組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 EAD發(fā)生率及單因素分析結果79例患者中26例發(fā)生EAD，其發(fā)生率為32.9%。對配比后2組供體相關變量進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，供體BMI、熱缺血時間及冷缺血時間組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 入組肝移植患者傾向評分匹配前后臨床資料比較Figure 1 Clinical data on the liver transplantation patients in the EAD and non-EAD groups before and after propensity score matching

表2 傾向評分配比后EAD組和非EAD組供體相關變量單因素分析Figure 2 Results of univariate analysis on the donor-related variables in the EAD and non-EAD groups after propensity score matching

2.3 EAD多因素logistic分析結果通過對17項供體相關變量多因素logistic分析，得出供體 血 清 鈉（OR=0.841，95%CI=0.767～0.923）、谷丙 轉 氨 酶（OR=0.988，95%CI=0.977～0.999）、熱缺血時間（OR=0.564，95%CI=0.332～0.957）均為影響肝移植術后EAD發(fā)生的獨立危險因素，見表3。

2.4 EAD的ROC曲線分析結果供體血清鈉、熱缺血時間預測術后EAD的ROC曲線下面積分別為 0.911、0.898，95%CI分別為 0.827～0.994和0.796～0.999。供體血清鈉最佳臨界值為152.7 mmol/L，靈敏度87.5%、特異度83.3%；熱缺血時間最佳臨界值為8 min，靈敏度83.3%、特異度100%。

表3 傾向評分配比后EAD組和非EAD組供體相關變量多因素logistic分析Figure 3 Results of multivariate analysis on the risk factors for EAD among the donor-related variables

圖1EAD相關因素ROC曲線Figure1 ROCcurvesforriskfactorsforEAD

3 討 論

肝移植術后EAD是一種肝損傷，其增加膿毒癥的敏感性、延長重癥監(jiān)護病房和住院時間，并與移植物丟失以及較高的發(fā)病率和病死率密切相關，是判斷肝移植術后肝功能預后的有效影響因素［2，5］。由于供肝資源短缺，使用邊緣供肝使得EAD發(fā)生率增高。目前供肝質量評估標準尚未統(tǒng)一。本研究探討供體因素對EAD的影響，優(yōu)化供肝選擇標準，以提高患者術后生存質量。本研究EAD發(fā)生率32.9%，與相關文獻報道一致［6-7］。Zhu等［1］研究發(fā)現(xiàn)，供者年齡、性別、術前血清總膽紅素水平、冷缺血時間、終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）評分是預測EAD的指標。本研究發(fā)現(xiàn)，供體BMI、熱缺血時間、冷缺血時間是發(fā)生EAD的危險因素。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，供體血清鈉、供體谷丙轉氨酶、熱缺血時間是EAD發(fā)生的獨立危險因素。

高鈉血癥是指血清鈉≥155 mmol/L，有報道示高鈉血癥與EAD和PNF等并發(fā)癥有關［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，高鈉血癥可引起肝細胞內呈高滲狀態(tài)，從而造成肝細胞腫脹、受損，導致使用高鈉血癥的供肝可顯著降低移植物及患者的生存率，并且是肝移植預后的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)EAD組供體血清鈉高于非EAD組，統(tǒng)計分析顯示供體血清鈉是預測術后EAD的獨立危險因素［9］。ROC曲線分析計算供體血清鈉曲線下面積0.911可較為準確預測術后EAD。本研究根據(jù)約登指數(shù)求得最佳臨界值為152.7mmol/L，其靈敏度為87.5%、特異度為83.3%。這與大多數(shù)學者認為高鈉血癥可增加EAD發(fā)生率的結論一致［10］。故供體血清鈉是評估供肝質量的一個重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)供體ALT是EAD的獨立危險因素，這與既往研究一致。過高的ALT值反映肝經(jīng)受了嚴重的缺血再灌注損傷，進而引起肝細胞壞死，嚴重則導致移植手術失敗［11］。有學者提出，大多數(shù)肝移植受者在移植前ALT、AST通常較高，易發(fā)生膽道并發(fā)癥和早期膽汁淤積，對EAD的診斷不準確，因此這些參數(shù)不作為EAD的預測指標［12］。本研究均衡受體因素及手術因素后發(fā)現(xiàn)供體ALT是EAD的獨立危險因素，但ALT并不能準確預測移植術后EAD，ROC曲線獲得其曲線下面積為0.661。在肝移植前對供肝質量評估時ALT不作為考慮的主要因素，但其是移植術后并發(fā)癥存在獨立危險因素。

熱缺血時間是器官從灌注不足開始，到灌注液進入肝，肝內部溫度降至4℃的過程［13］。熱缺血時間是公民心臟死亡與腦死亡器官捐獻最大的差別，易引發(fā)急性肝功能損傷。有研究證實移植術后ALT、AST升高，但在1周內可恢復正常［12］。有研究報道熱缺血期間缺氧、代謝產(chǎn)物堆積以及肝細胞生物能量缺乏導致肝實質細胞病理生理改變，是移植術后EAD、PNF、膽道并發(fā)癥的主要危險因素［14-16］。冷熱缺血后必經(jīng)缺血再灌注這一個過程，造成缺血再灌注損傷（Ischemia reperfusion injury，IRI）。IRI促發(fā)炎癥通路、免疫系統(tǒng)激活和自噬作用等，最終致肝細胞損傷［17-18］。大型數(shù)據(jù)分析顯示，選擇較短的冷熱缺血時間和較年輕的供者可使移植物存活率與DBD肝移植相似［19-20］。何曉順等［21］提出“無缺血”供肝，以最接近生理條件狀態(tài)下移植給受者，移植術后肝功能恢復情況優(yōu)于經(jīng)歷過冷熱缺血時間、IRI的供肝。長時間的熱缺血造成嚴重器官損害［22］。本研究證實，熱缺血時間是EAD的獨立危險因素，可較準確預測移植術后肝功能恢復情況，最佳臨界值為8 min。

綜上所述，供體血清鈉、ALT及熱缺血時間是EAD獨立危險因素，血清鈉及熱缺血時間可準確預測EAD發(fā)生，可更好地預測肝移植物及患者術后生存率，也是評估術后患者其他并發(fā)癥的有效指標。本中心數(shù)據(jù)分析可能與其他中心存在一定差異，需要多中心進一步研究。