戴青云，王潤東，莢衛(wèi)東

作者單位:230001合肥市 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院普外科

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，也是全球第三大癌癥相關(guān)死亡的原因[1]。雖然肝切除術(shù)是治療早中期HCC公認(rèn)的最有效的手段 ，但術(shù)后約50% 患者在2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，并且會出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，導(dǎo)致患者長期生存率較低，預(yù)后較差[2]。因此，尋找評估HCC術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)，以改善患者預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。近些年來，一些炎癥指標(biāo)，特別是術(shù)前營養(yǎng)指數(shù)（PNI）和中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（NLR）等對HCC患者預(yù)后的評估價(jià)值被學(xué)者們廣泛關(guān)注和探討，但它們的實(shí)際應(yīng)用意義尚未達(dá)成共識[3，4]。我們回顧性分析了接受根治性肝切除術(shù)治療的HCC患者的臨床資料，探討了PNI和NLR與HCC臨床和病理學(xué)特征的關(guān)系，并探討了應(yīng)用它們預(yù)測術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的價(jià)值，為早期識別腫瘤復(fù)發(fā)高危人群提供預(yù)警。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年1月～2015年12月安徽省立醫(yī)院普外科收治的首次接受肝切除術(shù)治療的HCC患者237例，男性189例，女性48例；中位年齡為56歲（25%～75%范圍為44～63歲）。經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查診斷為HCC。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并其他原發(fā)腫瘤者；（2）非HCC導(dǎo)致死亡者。

1.2 手術(shù)方法 分為腹腔鏡下肝切除術(shù)和開腹肝切除術(shù)，通過術(shù)中B超精準(zhǔn)定位，應(yīng)用超聲刀和切割閉合器切除腫瘤或者切除腫瘤所在肝段。術(shù)后，取腫瘤組織送病理科，明確腫瘤有無微血管侵犯（MVI）。根據(jù)《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》定義，診斷MVI的標(biāo)準(zhǔn)為:鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到實(shí)性癌細(xì)胞團(tuán)；在癌旁門靜脈分支，含包膜內(nèi)微血管侵犯；偶而侵犯膽管、肝動脈和淋巴管分支，單獨(dú)報(bào)告[5]。

1.3 術(shù)后隨訪 采取門診復(fù)診或電話隨訪，術(shù)后半年內(nèi)每月復(fù)查肝臟CT或B超、血清AFP和肝功能指標(biāo)；半年后，每3個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)發(fā)時(shí)間定義為手術(shù)當(dāng)日至最初發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間，隨訪截止至2017年12月。本研究將患者腹部B超或者CT掃描檢查發(fā)現(xiàn)的新病灶定義為腫瘤復(fù)發(fā)。肝癌根治術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)者為早期腫瘤復(fù)發(fā)，2年以后復(fù)發(fā)者為非早期腫瘤復(fù)發(fā)[6]。

1.4 PNI和NLR計(jì)算 根據(jù)術(shù)前 1周血常規(guī)和血生化檢測結(jié)果，計(jì)算PNI值和NLR值，計(jì) 算 公式 為:PNI=10×血清白蛋白（g/dl）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（個(gè)/mm3）；NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/l）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/l）比值[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件制作ROC曲線，由最高約登指數(shù)確定出NLR和PNI診斷的截?cái)帱c(diǎn)。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析影響HCC術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的因素。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)情況 在本組237例HCC患者中，2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)者146例（61.6%），未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)者91例（38.4%）。

2.2 不同 PNI和NLR分組患者臨床和病理學(xué)特征比較 由最高約登指數(shù)確定出NLR和PNI的截?cái)帱c(diǎn)分別為2.52和45.95，將患者分別分為兩組。不同PNI和NLR患者臨床和病理學(xué)特征比較見表1和表2。

表1 不同PNI分組患者臨床和病理學(xué)特征比較

2.3 早期腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)因素Logistic回歸分析 經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤直徑、更高的AFP水平、有微血管侵犯、更晚的TNM分期、低PNI和高NLR是HCC患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子。經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)更晚的TNM 分期、低PNI和高NLR是術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子（表3）。

表2 不同NLR分組患者臨床和病理學(xué)特征比較

表3 早期腫瘤復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

HR：風(fēng)險(xiǎn)比；95%CI：95%可信區(qū)間

3 討論

本研究通過分析237例HCC患者的PNI和NLR，由最高約登指數(shù)確定截?cái)帱c(diǎn)，將患者分別分為高和低PNI或NLR組，研究結(jié)果表明高PNI組患者早期腫瘤復(fù)發(fā)率低于低PNI組，低NLR組早期腫瘤復(fù)發(fā)率低于高NLR組。PNI值的高低與患者年齡、白蛋白水平、TNM分期和術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，而與性別、腫瘤直徑、AFP和是否有微血管侵犯無顯著相關(guān)。重要的是，高PNI或低NLR與HCC患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，并且是HCC術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。該研究結(jié)果提示PNI和NLR與HCC術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)存在一定的相關(guān)性，可能成為預(yù)測HCC患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)和評估預(yù)后的有效指標(biāo)。

營養(yǎng)不良是惡性腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥和早期腫瘤復(fù)發(fā)的重要影響因素。我國HCC患者常伴有乙型肝炎和肝硬化，不可避免地伴有不同程度的營養(yǎng)不良。此類患者接受肝切除術(shù)，即使手術(shù)順利，術(shù)后也可能發(fā)生一系列的病理生理改變，出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良狀況的加重和免疫系統(tǒng)功能紊亂等，易發(fā)生腹水、感染、膽漏、出血、肝衰竭和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等[8，9]。人的營養(yǎng)狀態(tài)是由機(jī)體攝入、吸收并利用營養(yǎng)素的能力而決定的一種結(jié)果，受很多因素的影響，尤其是生理狀態(tài)及病理狀態(tài)的影響，惡性腫瘤是引起營養(yǎng)不良的一種原因。因此，對于惡性腫瘤患者術(shù)前術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)的分析被學(xué)者們廣泛地研究和討論。

根據(jù)血清ALB水平和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算的PNI最初被提出是用于評估胃腸道手術(shù)患者圍手術(shù)期營養(yǎng)狀況和外科風(fēng)險(xiǎn)[10，11]。然而，該指數(shù)最近被用于評估不同類型癌癥患者的營養(yǎng)狀況，比如HCC和其他類型的肝臟腫瘤。PNI綜合了血清白蛋白和外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)，其中血清白蛋白是反映機(jī)體蛋白質(zhì)儲備水平的客觀營養(yǎng)指標(biāo)，低白蛋白血癥預(yù)示著體內(nèi)蛋白質(zhì)被過度消耗?？偭馨图?xì)胞計(jì)數(shù)也是一項(xiàng)重要的營養(yǎng)和免疫指標(biāo)，術(shù)前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較低與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生存在密切的相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)制劑通過提高總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和增強(qiáng)免疫功能進(jìn)而可以降低術(shù)后并發(fā)癥[12，13]。肝臟是一個(gè)重要的代謝器官，肝臟腫瘤的發(fā)生會加重營養(yǎng)不良，伴隨的潛在的肝硬化可能進(jìn)一步削弱抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移反應(yīng)。較低的PNI值表明營養(yǎng)狀況相對較差和淋巴細(xì)胞相應(yīng)減少，很多研究表明PNI與各種惡性腫瘤的發(fā)生和癌癥進(jìn)展密切相關(guān)[14-16]。同時(shí)，對于我國的HCC患者，常伴有乙型肝炎和肝硬化，肝硬化腹水是HCC術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，腹水的產(chǎn)生與人體白蛋白水平密切相關(guān)。因此，PNI對于評估肝切除手術(shù)的HCC患者圍手術(shù)期營養(yǎng)狀況和外科風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義[17]。腫瘤微環(huán)境作為腫瘤預(yù)后和預(yù)測性指標(biāo)也正在被廣泛研究，炎癥與腫瘤的關(guān)系被用來指導(dǎo)各種癌癥的預(yù)防和治療。NLR是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的指標(biāo)之一。NLR對患者預(yù)后的影響可通過以下幾種潛在的機(jī)制來解釋:中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子分泌，導(dǎo)致血管生成和腫瘤進(jìn)展，從而預(yù)測不良的臨床結(jié)果。淋巴細(xì)胞減少與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸相關(guān)，中性粒細(xì)胞可抑制淋巴細(xì)胞的殺傷力[18]。NLR水平高低與腫瘤特點(diǎn)及各種臨床和病理因素互為影響，首先，NLR與腫瘤細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系非常密切，因?yàn)榱馨图?xì)胞尤其是T淋巴細(xì)胞是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，研究表明腫瘤大小是HCC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。當(dāng)腫瘤細(xì)胞量超過一定數(shù)量，由于腫瘤細(xì)胞的迅速生長超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)能力，腫瘤抗原的突變使得免疫系統(tǒng)不能識別和應(yīng)答，腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫耐受出現(xiàn)，導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞（APC）無法識別腫瘤抗原，結(jié)果出現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞“漏逸”現(xiàn)象，從而導(dǎo)致腫瘤呈對數(shù)期生長和微轉(zhuǎn)移出現(xiàn)[19]。

PNI和NLR作為一個(gè)新的炎性指標(biāo)現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于各種疾病的診斷和治療評估領(lǐng)域，尤其對腫瘤患者預(yù)后的評估價(jià)值值得肯定。相對于許多分子生物學(xué)標(biāo)記物的檢測，臨床監(jiān)測外周血PNI和NLR具有簡單、方便、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、成本較低，具有一定的推廣優(yōu)勢 。臨床上，一般將腫瘤大小作為根治性切除的依據(jù)，而這些指標(biāo)的監(jiān)測或許有助于對預(yù)后的評價(jià)。