王媛，黨盼玉，王偉

作者單位:710032西安市空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院輸血科（王媛，黨盼玉）；西安市華山中心醫(yī)院腎內(nèi)科（王偉）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償，其常見的并發(fā)癥有肝腎綜合征、肝性腦病和凝血功能障礙等，嚴(yán)重時可造成多臟器功能衰竭，其病死率高達(dá)70%[1，2]。目前，臨床上主要采用的常規(guī)治療方法為對癥支持治療，但治療時間長、費(fèi)用高、生存率低[3]。連續(xù)性血漿透析濾過（continuous plasma dialysis filtration，CPDF）是利用高度生物相容性、高選擇性的Evacure膜進(jìn)行連續(xù)血液透析濾過，因其具有清除體內(nèi)毒素、保留體內(nèi)凝血因子等優(yōu)勢而被應(yīng)用于ACLF患者的治療[4，5]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukins-6，IL-6）和IL-8等細(xì)胞因子與肝衰竭的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系[6]。本研究采用血漿置換（PE）聯(lián)合CPDF治療ACLF患者，觀察了臨床效果及其對血漿細(xì)胞因子水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年3月～2017年4月鄭州市急救網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院收治的ACLF患者92例，男54例，女 38例；年齡 26～59歲，平均年齡（52.7±19.3）歲。符合“肝衰竭診治指南（2012年版）”[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者有極度的乏力，明顯的消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升幅度超過17.1 μmol/L，PTA≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有惡性腫瘤；（2）存在嚴(yán)重的心腦血管疾??；（3）存在慢性腎臟疾病；（3）有家族遺傳性肝病史者。將入選患者隨機(jī)分為兩組，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 在對照組患者，給予常規(guī)治療，囑患者臥床休息，加強(qiáng)病情監(jiān)測，注意消毒隔離，對于乙型肝炎患者使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。給予還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031265）1.2 g、異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942）100 mg分別加入液體中靜脈滴注，1次/d，新鮮血漿200 ml靜脈滴注，1次/d；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予PE聯(lián)合CPDF治療：使用意大利MEDICA SMART血液凈化裝置，使用選擇性膜型血漿分離器（Evacure3A，EC-3A），連接管路。于患者頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管，建立體外循環(huán)。用肝素生理鹽水預(yù)沖血濾器及其管路，采用低分子肝素抗凝。置換新鮮冰凍血漿1500～1800 ml。血流流速為100～120 mL/min。然后，行CPDF治療，透析液流速為3000 mL/h，超濾速度為250～300 mL/h。在治療過程中，根據(jù)患者容量情況設(shè)定合適的超濾量。根據(jù)患者病情情況，每隔1～2天進(jìn)行一次，每次治療6～8 h，每例患者行2～4次治療。

1.3 血清學(xué)檢測 采用ELISA法檢測血清細(xì)胞因子水平（美國R&D公司，上海達(dá)豪科技有限公司分裝）；采用脂多糖法測定血清內(nèi)毒素水平（中國上海通蔚試劑有限公司）；使用L-8800氨基酸自動檢測儀【日本HITACHI，日立（中國）有限公司及其配套試劑】測定血清芳香族和支鏈氨基酸水平；采用連續(xù)監(jiān)測法檢測血氨（北京利德曼生化股份有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)，對符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗；對非正態(tài)分布的資料以M(Q1，Q3)表示，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗，治療前后數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料的比較采用x2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 在46例觀察組患者中，2例在治療過程中發(fā)生上消化道出血死亡，在46例對照組患者中，2例因嚴(yán)重肺部感染死亡，1例因上消化道出血死亡；治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)無顯著性差異（P＞0.05），治療后，觀察組患者肝功能指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平變化的比較 治療后，觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) I N R A L B（g/L） T B I L（μ m o l/L）觀察組對照組治療前治療后治療前治療后4 6 1.8±0.7 2 6.7±3.5 1 7 7.8±2 4.8 4 4 1.3±0.6① 3 4.3±3.8① 6 3.6±9.8①4 6 1.8±0.7 2 7.4±3.3 1 8 0.2±2 5.1 4 3 1.7±0.2 2 8.6±2.6 1 3 7.3±1 1.5

2.3 兩組血清其他有關(guān)指標(biāo)的比較 治療后，觀察組血清內(nèi)毒素、血氨和芳香族氨基酸水平顯著低于，而支鏈氨基酸水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表 3）。

2.4 兩組生存率比較 在治療3個月末，觀察組死亡8例（17.4%），2例死于上消化道出血，3例死于嚴(yán)重的肺部感染，3例死于肝腎綜合征；對照組死亡 13例（28.3%，P＞0.05），2例死于嚴(yán)重的肺部感染，1例死于上消化道出血，4例死于肝性腦病，6例死于肝腎綜合征。在治療6個月末，觀察組死亡15例（32.6%），而對照組死亡 20例（43.5%，P＞0.05）。

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) TNF-α（pg/ml） IL-6（pg/ml） IL-8（pg/ml）觀察組 治療前 46 121.3±54.2 88.9±60.8 393.7±188.9治療后 44 68.9±43.3① 53.3±39.7① 271.7±135.4①對照組 治療前 46 124.6±54.2 95.4±63.7 431.3±190.3治療后 43 89.7±39.5 69.4±41.2 307.6±147.2

表 3 兩組血清有關(guān)指標(biāo)[M（Q1,Q3）,（±s）]比較

表 3 兩組血清有關(guān)指標(biāo)[M（Q1,Q3）,（±s）]比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) 內(nèi)毒素（EU/ml） 血氨（μg/L） 芳香氨基酸（mg/dL） 支鏈氨基酸（mg/dL）觀察組 治療前 46 1.4（0.9，2.2） 128.7±27.4 3.3（2.5，3.6） 1.5±0.2治療后 44 0.2（0.2，0.4）① 64.8±19.4① 2.1（1.5，2.7）① 2.6±0.5①對照組 治療前 46 1.5（1.1，2.1） 134.1±22.7 3.5（2.1，3.4） 1.6±0.3治療后 43 1.1（0.8，1.7） 80.3±31.1 2.3（1.8，2.5） 2.1±0.1

3 討論

肝衰竭是由于肝臟大片細(xì)胞壞死或凋亡，肝臟的屏障和代謝功能嚴(yán)重受損造成肝功能失代償，代謝廢物不能有效排出而加重肝細(xì)胞損害，造成惡性循環(huán)[8，9]。肝衰竭患者出現(xiàn)凝血機(jī)制障礙和肝性腦病。肝衰竭患者病死率很高。在我國，引起肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒感染，其次是藥物或肝毒性物質(zhì)中毒等[10，11]。

目前，常規(guī)使用護(hù)肝、抗病毒和支持療法治療肝衰竭患者，但常規(guī)治療技術(shù)條件要求高，費(fèi)用高，給社會帶來極大的壓力。肝衰竭的治療效果一直不理想。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，治療肝衰竭有了一些新的方法，如人工肝支持治療，包括PE和CPDF 等[12，13]。相關(guān)研究表明，CPDF 是通過持續(xù)緩慢的血液透析，長時間維持肝衰竭患者體內(nèi)毒素處于低水平。隨著CPDF治療次數(shù)的增加，能長時間有效維持患者內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[14，15]，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，縮短病程。目前，國內(nèi)外對于CPDF治療肝衰竭的研究有了很大的進(jìn)展，CPDF幾乎成了治療肝衰竭的理想方法已在各地開展[16，17]。

INR為估算血液凝固所需時間的指標(biāo)，其值越高，表明血液凝固所需時間越長。ALB為維持血液膠體滲透壓的重要物質(zhì)，還具有清除自由基、抑制血小板聚集的作用[18]。膽紅素是血紅素的代謝產(chǎn)物，其水平的高低可反映肝臟功能。當(dāng)肝臟功能下降時，不能將其轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，血清TBIL水平升高[19]，成為診斷肝衰竭的重要依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，ACLF患者INR和TBIL升高，ALB降低，經(jīng)使用PE和CPDF治療，肝衰竭患者INR和TBIL降低，ALB提升，說明人工肝治療能有效清除毒素，補(bǔ)充凝血因子，明顯改善患者的肝、腎和凝血功能，為患者肝臟修復(fù)贏得了時間。本研究同時觀察到，在PE聯(lián)合CPDF治療后，患者體內(nèi)內(nèi)毒素、血氨和芳香族氨基酸水平明顯下降，而支鏈氨基酸水平升高，提示PE聯(lián)合CPDF治療具有清除毒素、補(bǔ)充有益物質(zhì)的作用。

TNF-α是一種能直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞無明顯毒性的細(xì)胞因子，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤作用最強(qiáng)的活化因子之一，但在非腫瘤患者，其血清水平升高，往往提示免疫反應(yīng)增強(qiáng)。IL-6和IL-8屬于白細(xì)胞介素家族，由纖維母細(xì)胞和單核細(xì)胞生成[20，21]，能夠刺激T細(xì)胞增殖和分化，參與免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，使用PE聯(lián)合CPDF治療ACLF患者血清TNF-α、IL-6和 IL-8水平明顯降低，說明經(jīng)濾器過濾，能持續(xù)清除和降低TNF-α、IL-6和IL-8水平，從而使患者血清細(xì)胞因子水平在相對較短的時間內(nèi)下降到正常范圍。本研究聯(lián)合使用人工肝技術(shù)治療ACLF患者，3個月生存率為82.6%，相比使用常規(guī)治療組的71.7%，有了一定的提高。在治療6個月，患者生存率為67.4%，也比常規(guī)治療患者的56.6%高，說明應(yīng)用PE聯(lián)合CPDF治療能夠有效改善ACLF患者內(nèi)環(huán)境，降低了體內(nèi)有害物質(zhì)，并提高了有益物質(zhì)，可能為病肝的修復(fù)贏得了時間。就本研究結(jié)果而言，盡管應(yīng)用PE聯(lián)合CPDF治療肝衰竭患者短期效果值得肯定，但本研究未觀察人工肝治療的長期療效，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間進(jìn)行研究。所以，如何評估PE聯(lián)合CPDF治療肝衰竭患者的預(yù)后及其相關(guān)影響因素仍無可靠的結(jié)論。

綜上所述，本研究結(jié)果證實使用PE聯(lián)合CPDF治療慢加急肝衰竭患者可短期改善患者肝功能指標(biāo)，提升血清ALB水平，降低各種細(xì)胞因子水平，清除蛋白結(jié)合毒素。但有關(guān)該治療的時機(jī)、頻次、各種技術(shù)參數(shù)還需要研究，是否能最終提高ACLF患者的生存率，也需要多中心、大樣本資料的驗證。