張駿飛，許何明，宋海燕，董靜，潘勁勁，陳照林，徐軍，陳從新，劉波

作者單位:230031合肥市 解放軍第901醫(yī)院感染病科（張駿飛，許何明，宋海燕，董靜，潘勁勁，陳照林，劉波）；病理科（徐軍）；合肥京東方醫(yī)院消化肝病科（陳從新）

隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，國內(nèi)外學(xué)者對自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）和原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）的認(rèn)識也日趨清楚，其檢出率逐漸增高，但對于兩者重疊綜合征（AIH/PBC overlap syndrome，AIH/PBC OS）的臨床認(rèn)識還不是很清楚。目前，臨床對其診斷尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Kuiper EM et al[1]研究結(jié)果表明，巴黎標(biāo)準(zhǔn)用于診斷AIH/PBC OS的敏感性和特異性分別為92%和97%，還存在一定的爭議。我國有學(xué)者研究提示，巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH/PBC OS的特異性為100%，但敏感性僅為20%[2]。由于巴黎標(biāo)準(zhǔn)對于中國AIH/PBC OS患者診斷的敏感性較低，導(dǎo)致漏診率較高[3]，可能使一些患者喪失最佳治療時(shí)機(jī)。我們通過回顧性分析既往收治的PBC和AIH/PBC OS患者的臨床資料，總結(jié)了診斷改良的必要性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月～2019年2月我院收治的PBC和AIH/PBC OS患者40例，男性4例，女性 36 例；年齡為 22～86（54.9±13.8）歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015年）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，AIH/PBC OS診斷符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)，AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①血清ALT＞5×ULN；②血清IgG≥2×ULN或血清抗平滑肌抗體（SMA）陽性；③肝組織學(xué)檢查提示中重度界面炎；PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①血清ALP≥2×ULN或血清GGT≥5×ULN；②血清抗線粒體抗體（AMA）陽性；③肝組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎[4]。如果AIH和PBC三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)，即診斷為AIH/PBC OS，且除外合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者。所有患者均排除合并病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、脂肪性肝病、代謝性肝病等。首次診斷PBC后給予口服熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）13～15 mg·kg-1·d-1，且有定期隨訪記錄。

1.2 檢測項(xiàng)目 使用日本OLYMPUS全自動血生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標(biāo) [總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]；常規(guī)檢測血常規(guī)和免疫球蛋白（IgG）；采用間接免疫熒光法檢測血清自身抗體全系列 [抗線粒體抗體（AMA）、抗線粒體抗體 M2（AMA-M2）、抗核抗體 （ANA）、抗平滑肌抗體（SMA），德國歐蒙試劑診斷有限公司]。

1.3 肝活檢 在超聲引導(dǎo)下，采用快速穿刺法取肝組織，長約1.2～2.0cm，鏡下包括至少6個(gè)匯管區(qū)，常規(guī)石蠟包埋、切片，行HE和Masson染色。由我院病理科醫(yī)師采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)閱片。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗(yàn)；對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 按照巴黎標(biāo)準(zhǔn)，納入PBC患者24例，男女比例為 1：23；AIH/PBC OS 患者 16 例，男女比例為3：13。兩組患者有不同程度的黃疸、皮膚瘙癢、口干、乏力和腹脹等癥狀，其中1例PBC患者無任何臨床癥狀。

2.2 兩組血生化和免疫球蛋白水平比較 AIH/PBC OS組血清ALT和IgG水平顯著高于PBC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組血生化指標(biāo)和免疫球蛋白水平（±s）比較

表1 兩組血生化指標(biāo)和免疫球蛋白水平（±s）比較

與 PBC組比，①P＜0.05；②P＜0.01

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） GGT（U/L） IgG（g/l）PBC 24 53.4±57.8 77.5±71.7 322.2±260.5 389.2±324.3 13.9±6.0 OS 16 45.3±48.3① 236.8±71.8② 410.1±274.9 305.3±258.5① 25.3±9.9②

2.3 兩組血清自身抗體陽性情況 AIH/PBC OS組患者血清ANA、AMA和AMA-M2陽性分別為11例（68.8%）、9例（56.3%）和 11例（68.8%），與 PBC組15例（62.5%）、13例（54.2%）和14例（58.3%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.852、0.944和0.750），而 SMA陽性 7例（43.8%），與 PBC組 1例（4.2%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷遺漏情況 在24例PBC患者中，有 5例（20.8%） 患者 ALT＜5×ULN、IgG＜2×ULN 或SMA陰性，其中1例女性患者首次就診時(shí)血清GGT僅輕微升高，其它肝功能指標(biāo)均正常，血清AMAM2陽性。經(jīng)過UDCA治療1年后，GGT和IgG進(jìn)行性升高，經(jīng)肝穿刺組織學(xué)檢查提示中度界面炎，最終診斷為AIH/PBC OS；另4例PBC患者就診時(shí)也因ALT、IgG或SMA未達(dá)到AIH/PBC OS診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)UDCA治療1～3年，期間肝功能反復(fù)異常，最后也經(jīng)肝穿刺檢查后診斷為AIH/PBC OS，其血生化和自身抗體見表2。

表2 5例漏診的AIH/PBC OS患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.5 肝組織學(xué)表現(xiàn) 在14例接受肝穿刺組織病理學(xué)檢查患者，AIH/PBC OS患者組織病理學(xué)上兼有AIH和PBC的病理學(xué)表現(xiàn)，分別可見肝小葉界面炎/碎屑狀壞死，且多為中度炎，同時(shí)均有不同程度的小膽管病變，如小膽管數(shù)目減少、細(xì)小膽管增生、纖維化等特征。免疫組化(IHC)染色顯示淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，可見玫瑰花環(huán)樣改變（圖1）。

圖1 AIH/PBC OS患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)

3 討論

2015年我國發(fā)布的共識建議將原發(fā)性膽汁性肝硬化改為原發(fā)性膽汁性膽管炎，但由于英文首個(gè)字母相同的原因，PBC縮寫形式不變，這樣更能準(zhǔn)確地反映疾病的特點(diǎn)，緩解患者的心理壓力[5]。PBC和AIH均為免疫介導(dǎo)的自身免疫性肝病，它們的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、免疫指標(biāo)、病理學(xué)表現(xiàn)各有不同，治療方案和預(yù)后也各不相同[6]。AIH/PBC OS是自身免疫性肝病發(fā)生重疊綜合征最常見的一種，同時(shí)具有PBC和AIH這兩種疾病的主要特征，如既有AIH的特點(diǎn)，如高丙種球蛋白血癥和血清SMA和（或）ANA陽性，ALT升高，也有PBC的相關(guān)表現(xiàn)，如ALP和/或GGT升高，AMA/AMA-M2陽性。但并非兩者簡單的疊加。有報(bào)道指出，隨著時(shí)間的推移，部分AIH或PBC患者可以相互轉(zhuǎn)換。在不同地區(qū)，如歐美、日本、印度和中國等地均有描述這樣的情況[7]，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療選擇仍具有挑戰(zhàn)性。

2008年，國際自身免疫性肝炎小組制定的簡化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在爭議[8-10]。對于巴黎標(biāo)準(zhǔn)，國外研究報(bào)道其診斷AIH/PBC OS有著較高的靈敏度和特異度，比修訂后的簡化標(biāo)準(zhǔn)要可靠[11]，但也有研究報(bào)道，中國PBC患者存在這種重疊綜合征的患病率低于西方國家[12]，可能是由于該標(biāo)準(zhǔn)診斷中國患者敏感性較低的原因。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用皮質(zhì)激素診斷性治療血清IgG水平1.3×ULN的患者，可更好地明確是否合并AIH/PBC OS，但敏感性僅為60%，特異性為97%[3]。在我國，具有ALT≥5×ULN、IgG≥2×ULN或SMA血清陽性、對皮質(zhì)激素敏感的AIH/PBC OS患者比較少見，而許多患者不愿意接受肝臟穿刺病理學(xué)檢查和經(jīng)驗(yàn)性使用皮質(zhì)激素治療，就極有可能導(dǎo)致早期診斷困難、延誤診斷時(shí)間，甚至漏診。

本研究顯示AIH/PBC OS患者發(fā)病年齡和男女性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[13，14]。在入選的40例患者中，最后診斷AIH/PBC OS患者21例，高于一般研究。由于ALT升高幅度、IgG水平和血清SMA陽性率低，不能滿足巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH的要求。

我們研究發(fā)現(xiàn)，AIH/PBC OS組血清ALT和IgG水平較PBC組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明AIH/PBC OS患者肝臟炎癥損傷程度和自身免疫反應(yīng)程度總體可能較PBC組重。

自身抗體對自身免疫性肝病的診斷具有重要的意義，尤其是AMA和AMA-M2對PBC的診斷價(jià)值更大。一些新的自身免疫性抗體標(biāo)志物的開展將有助于 AIH/PBC OS 的診 斷[15]。Gossard et al[16]和Muratori et al[17]分別在美國和意大利發(fā)現(xiàn)AIH/PBC重疊綜合征患者SMA血清陽性率低。本研究顯示，AIH/PBC OS組ANA、AMA 和AMA-M2陽性率與PBC組比，無顯著性差異，僅SMA陽性率顯著高于PBC組，提示部分自身抗體對AIH/PBC OS與PBC的鑒別診斷意義不大，可能是由于入選標(biāo)準(zhǔn)和患者種族背景不同所致。

AIH/PBC OS患者肝組織病理學(xué)特征[18～20]包括:（1）各種炎癥細(xì)胞直接浸潤膽管和肝細(xì)胞；（2）與多形性或肉芽腫性膽管炎相關(guān)的匯管區(qū)和匯管周圍淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤和 /或膽管消失；（3）界面性肝炎或與肝細(xì)胞腫脹或嗜酸性壞死有關(guān)的彌散性炎癥細(xì)胞浸潤。本研究AIH/PBC OS組經(jīng)肝穿組織學(xué)檢查診斷的患者符合此種組織學(xué)特征。需要指出的是，肝穿刺對疑難的AIH/PBC OS患者的診斷至關(guān)重要，甚至是必不可少的。

綜上分析提示，如果嚴(yán)格按照簡化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)和巴黎標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AIH/PBC OS的診斷，在沒有肝臟穿刺的情況下很有可能造成很大比例的漏診。結(jié)合臨床實(shí)際發(fā)現(xiàn)，部分未達(dá)到AIH/PBC OS診斷標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者單用UDCA治療，病情反復(fù)，加用免疫抑制劑治療之后往往能取得很好的療效。