嚴(yán)玲玲，胡東輝，黃艷芳

作者單位:430000武漢市 武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院/湖北省第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中晚期常見的合并癥之一，患者以皮膚瘙癢和血清膽汁酸升高為主要臨床表現(xiàn)。如未及時控制可導(dǎo)致新生兒并發(fā)癥顯著上升，嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局[1]。既往常規(guī)應(yīng)用腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸治療效果不滿意，難以滿足臨床的需要[2]。近年來，大豆提取物多烯磷脂酰膽堿開始被逐漸用于妊娠期合并癥的輔助治療，并在改善肝臟功能和調(diào)節(jié)膽汁分泌方面顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢[3]，但對于其具體作用機(jī)制仍存在爭議。本文通過觀察多烯磷脂酰膽堿輔助應(yīng)用對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者臨床療效及實驗室指標(biāo)的影響，探討了該方案可能的臨床治療機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年1月～2018年10月在我院就診的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者84例，年齡24～38歲，平均年齡為（28.5±4.2）歲。符合妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，孕次≤2次。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他肝膽疾病、合并妊娠期高血壓或糖尿病、既往有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病史、孕前罹患高血壓、糖尿病和嚴(yán)重感染、精神系統(tǒng)疾病或過敏體質(zhì)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組42例和試驗組42例，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 給予對照組腺苷蛋氨酸（ABBOTT LABORATORIES DEMEXICO，S.A.DEC.V.公司，國藥準(zhǔn)字J20171064）1.0加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d；在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予試驗組多烯磷脂酰膽堿（成都天臺山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H2005768）15 ml加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d。兩組治療2周。

1.3 檢測 使用貝克曼AU480型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測血清IL-12、TNF-α和細(xì)胞因子信號抑制因子3（SOCS3）水平（廣州奧維斯生物技術(shù)有限公司）。

1.4 瘙癢程度評價 采用Ribaha評分量表，分值0～4分，其中0分為無瘙癢；1分為偶發(fā)瘙癢；2分為間斷性瘙癢，無癥狀波動；3分為間斷性瘙癢，有癥狀波動；4分為持續(xù)性瘙癢，日夜無變化[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理和分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，率的比較采用x2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組瘙癢和黃疸消失時間比較 對照組患者瘙癢和黃疸消失時間分別為（7.2±1.9）d和（8.4±2.6）d，試驗組分別為（4.3±1.0）d 和（6.1±1.4）d，均顯著短于對照組（P＜0.05）；對照組患者治療前后Ribaha評分分別為（3.0±0.5）分和（1.1±0.2）分，試驗組分別為（3.1±0.6）分和（0.5±0.1）分（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 在治療2周末，試驗組患者血清TAB、AST、ALT和TBIL水平均顯著低于對照組（P＜0.05，表 1）。

2.3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子和SOCS3蛋白水平比較 在治療2周末，試驗組患者血清細(xì)胞因子水平顯著低于，而血清SOCS3蛋白水平顯著高于對照組（P＜0.05，表 2）。

2.4 兩組妊娠結(jié)局指標(biāo)比較 試驗組患者早產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫和產(chǎn)后出血發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05，表 3）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)水平（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) TAB（μmol/L） AST（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）對照組 治療前 42 51.7±13.3 166.4±32.6 227.5±33.4 40.5±4.2治療后2周 23.3±7.9 92.04±18.3 130.7±18.5 26.7±3.1試驗組 治療前 42 52.4±13.1 167.9±32.9 225.9±32.7 4.1±3.9治療后2周 14.9±3.4① 65.3±14.6① 75.9±14.4① 13.5±2.4①

表2 兩組血清細(xì)胞因子和SOCS3蛋白水平（±s）比較

表2 兩組血清細(xì)胞因子和SOCS3蛋白水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) IL-12（pg/ml） TNF-α（pg/ml） SOCS3蛋白（pg/L）對照組 治療前 42 56.4±6.3 118.4±12.7 124.5±16.8治療后2周 28.2±2.9 69.04±7.3 336.7±40.5試驗組 治療前 42 56.0±6.1 117.6±12.5 125.2±17.2治療后2周 13.1±1.4① 44.3±6.0① 420.9±48.4①

表3 兩組妊娠結(jié)局指標(biāo)[n（%）]比較

3 討論

已有研究顯示[6，7]，高濃度的血清膽汁酸可導(dǎo)致胎盤絨毛間隙變窄和表面血管痙攣，造成胎盤血流灌注量不足，胎兒重要臟器處于缺血缺氧狀態(tài)，極易導(dǎo)致出現(xiàn)胎兒窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息，甚至死亡，妊娠的風(fēng)險隨之升高。目前，醫(yī)學(xué)界已將妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥列入高危妊娠性疾病，且臨床亦無特效的治療手段。

目前，臨床診療指南推薦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療應(yīng)以保護(hù)肝功能、緩解瘙癢癥狀為主要目的，并在此基礎(chǔ)上盡可能降低早產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局[8]。腺苷蛋氨酸是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥常用治療藥物之一，作為生物活性物質(zhì)其在人體內(nèi)可通過質(zhì)膜磷酯甲基化調(diào)節(jié)雌激素和肝臟細(xì)胞膜流動性，從而拮抗雌激素對膽鹽成分的不利影響，有效恢復(fù)肝酶的活性[9]。同時，腺苷蛋氨酸還能夠經(jīng)轉(zhuǎn)巰基反應(yīng)，促進(jìn)巰化產(chǎn)物合成，增強(qiáng)膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒效應(yīng)，降低或避免膽汁代謝毒物誘發(fā)的氧自由基損傷，對于加快肝內(nèi)膽汁排泄、促進(jìn)肝細(xì)胞再生具有重要的意義[10]。此外，該藥還具有促進(jìn)三磷酸腺苷酶活性恢復(fù)，緩解皮膚瘙癢癥狀等作用[11]。但大量回顧性研究顯示[12，13]，單純采用腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥存在較大的個體差異，在緩解瘙癢癥狀和保護(hù)肝臟功能方面總體療效不滿意。

多烯磷脂酰膽堿主要活性成分為天然多烯磷脂酰膽堿、維生素B和E等，當(dāng)它們進(jìn)入人體后能夠特異性結(jié)合肝細(xì)胞，有效提高肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，加快受損細(xì)胞的修復(fù)，進(jìn)而降低肝酶水平，實現(xiàn)肝功能的恢復(fù)[14]。國外學(xué)者研究顯示[15，16]，多烯磷脂酰膽堿中的活性成分1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿具有良好的肝功能和胎盤環(huán)境改善作用，其可能機(jī)制如下:①拮抗細(xì)胞色素P450 2E1活性，延緩肝細(xì)胞凋亡進(jìn)程；②替換人體內(nèi)源性磷脂，提高肝細(xì)胞膜流動性，加快受損細(xì)胞膜修復(fù)，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞功能；③改善膜結(jié)合酶系統(tǒng)活性，拮抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低氧自由基合成量，上調(diào)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽還原酶活性，從而減輕氧自由基對于胎盤或肝臟的損傷作用；④提高血清TBA清除效率，維持子宮穩(wěn)定收縮節(jié)律，進(jìn)一步增加胎盤血液循環(huán)的灌注量，降低胎兒缺血缺氧性疾病發(fā)生的風(fēng)險。本次研究中，試驗組患者較對照組患者癥狀消失所需時間明顯縮短，瘙癢癥狀控制效果更佳，同時更有助于保護(hù)肝臟功能，進(jìn)一步提示加用多烯磷酯酰膽堿能夠顯著提高妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者臨床療效，與以往報道結(jié)果相符[17]。

已有研究證實[18]，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病情發(fā)生發(fā)展與SOCS密切相關(guān)，后者被證實在妊娠期具有調(diào)節(jié)炎癥因子作用，而包括IL-12和TNF-α在內(nèi)的多種炎性細(xì)胞因子亦參與了妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝功能損傷的進(jìn)程。實驗研究提示[19]，妊娠期女性血清SOCS-3主要來源于胎盤，其水平隨著妊娠進(jìn)程而顯著增加，并可通過激活相關(guān)激酶，調(diào)節(jié) NF-κB活化水平，進(jìn)而影響IL-12和TNF-α表達(dá)。部分學(xué)者報道表明[20]，血清IL-12和TNF-α水平異常升高易誘發(fā)母胎間免疫耐受形成，同時炎癥細(xì)胞因子于母胎體內(nèi)蓄積還可損傷滋養(yǎng)層和內(nèi)皮細(xì)胞，最終誘發(fā)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，不利于妊娠結(jié)局的改善。本次研究結(jié)果提示應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿輔助治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可有效下調(diào)血清炎癥細(xì)胞因子水平，增加SOCS3蛋白表達(dá)，故我們認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用腺苷蛋氨酸和多烯磷酯酰膽堿治療治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，可有效降低血清細(xì)胞因子水平，改善肝功能指標(biāo)，改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用腺苷蛋氨酸和多烯磷酯酰膽堿治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者可有效促進(jìn)病情康復(fù)，緩解瘙癢癥狀，保護(hù)肝臟功能。這些作用可能與治療調(diào)節(jié)了炎性細(xì)胞因子與SOCS3蛋白水平的平衡，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。至于本聯(lián)合治療方案是否能改善妊娠結(jié)局，由于治療時間短，觀察例數(shù)少，仍需擴(kuò)大驗證，以進(jìn)一步明確本治療的介入時機(jī)、藥物劑量和應(yīng)用時間等。