張亞飛，葉 珺，謝琴秀，鄒桂舟，李家斌，李 旭，張振華

作者單位:230601合肥市 安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院感染病科（張亞飛，葉珺，鄒桂舟，李旭，張振華）；第一附屬醫(yī)院感染病科（謝琴秀，李家斌）

部分人群長期HBV DNA陽性，但是肝功能正?；蛘咻p度異常，如何分辨肝內(nèi)炎癥和纖維化程度仍然存在較大的難度[1-4]。近年來，各國學者探索了很多判定肝纖維化的模型和方法，比如谷草轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值（APRI）、基于4因子的纖維化指數(shù)（FIB-4）和瞬時彈性成像技術(shù)等，在臨床上部分取代肝穿刺檢查，但是這些指標的結(jié)果變異和診斷的準確性仍然存在較多的問題[5-7]。本研究納入安徽省2家三甲醫(yī)院診治的慢性HBV感染者的臨床資料和肝穿刺檢查結(jié)果，評價了APRI、FIB-4和肝硬度檢測（LSM）診斷的效能。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2014年～2017年安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院和第二附屬醫(yī)院感染病科收治的慢性HBV感染者，納入標準:①HBsAg陽性＞6個月；②肝功能指標正?；蜉p度異常，血清ALT≤2 ULN；③無肝穿刺禁忌證。排除標準:①合并有HIV或HCV感染；②合并有嚴重的脂肪肝或者明確存在的遺傳代謝性、自身免疫性肝病；③有嚴重的心、肝、腎功能異常；④影像學檢查明確存在肝硬化或者肝癌；⑤過敏體質(zhì)或難以配合肝穿刺者；⑥有較大肝血管瘤或肝囊腫。本研究獲得兩家醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 由于APRI和FIB-4模型涉及到年齡、ALT、AST和PLT，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血常規(guī)和肝功能檢測儀器分別為西森美康和羅氏，采用配套試劑；第二附屬醫(yī)院血常規(guī)和肝功能檢測儀器分別為西森美康和貝克曼，采用配套試劑檢測。APRI計算公式:[AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）]×100/PLT 計數(shù)（109/L）；FIB-4計算公式:[年齡（歲）×AST（U/L）]/[PLT計數(shù)（×109/L）×ALT（U/L）1/2]。

1.3 肝穿刺檢查 在B超引導下，使用BARD 16活檢針進行常規(guī)穿刺。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，對于計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料均先檢驗其正態(tài)分布，對符合正態(tài)分布者，以（±s）表示，采用t檢驗，對不符合正態(tài)分布者，以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗。采用ROC曲線分析診斷效能。P＜0.05為統(tǒng)計學上存在顯著差異，P＜0.01為統(tǒng)計學上存在非常顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本研究按照醫(yī)院進行分組，A組表示來自第一附屬醫(yī)院和B組來自第二附屬醫(yī)院的患者。最終，A組納入327例（包括179例HBV攜帶者和148例CHB患者），B組納入250例（包括147例HBV攜帶者和103例CHB）進行數(shù)據(jù)分析。兩組肝組織病理學表現(xiàn)存在較大的差異。A組患者炎癥分級普遍較輕，以G0-1為主，無G3級和G4級患者，而B組分別有13例和3例患者為G3級和G4級，G2級比例也明顯高于A組；A組S2或以上者顯著高于B組。兩組性別和年齡無顯著性差異（P值分別為0.219和0.192）；用于計算APRI值和FIB-4值的ALT、AST和PLT也無統(tǒng)計學差異，而總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、LSM 和受控衰減參數(shù)（CAP）等指標有統(tǒng)計學差異（P值均＜0.05，表1、表2）。

2.2 APRI、FIB-4和LSM對肝纖維化分期的預測價值 分別以纖維化分期為S0-1和≥S2為依據(jù)，分別對兩家醫(yī)院患者的APRI、FIB-4和LSM水平進行分析，發(fā)現(xiàn)A組APRI分別為0.14和0.18，B組分別為 0.15和 0.24；A組 FIB-4分別為 0.98和1.26，B組分別為0.93和1.50，而A組LSM分別為5.2 kPa和6.8 kPa，B組分別為7.2 kPa和9.0 kPa，提示不同肝纖維化患者指標值差異非常顯著（P值均＜0.001）。當分別取APRI=0.25或=0.5作為截斷點時，兩家醫(yī)院患者≥S2期占比分別為95.4% 和72.2%（P=0.04）；當分別取FIB-4=1.45或=2.9作為截斷點時，兩家醫(yī)院≥S2期患者占比分別為90.3%和 76.0%（P=0.15）；當分別取LSM=6.2 kPa或=9.4 kPa時，兩家醫(yī)院≥S2期患者占比存在非常顯著性差異（P＜0.001，圖 1）。

2.3 APRI、FIB-4和LSM預測顯著性肝纖維化的效能比較 應用SPSS軟件經(jīng)ROC曲線分析，以肝組織病理學檢查為金標準，參照國內(nèi)外文獻將診斷顯著性肝纖維化的靈敏度定為85%左右的指標值作為截斷點，發(fā)現(xiàn)A組和B組APRI診斷的截斷點分別為0.105和0.145，F(xiàn)IB-4分別為0.675和0.775，而LSM分別為4.650和6.345，其診斷效能見表3。

3 討論

APRI、FIB-4和LSM等作為近些年來逐步發(fā)展起來的無創(chuàng)性肝纖維化評估指標，廣泛應用于臨床，但是其可靠程度仍然有待證實[2-4]。本研究選擇2家大學附屬醫(yī)院收治的患者，以肝穿刺病理學檢查為金標準，檢驗了無創(chuàng)診斷指標診斷的效能。由于兩組患者肝臟炎癥分級和纖維化分期存在顯著性差異，導致病例選擇不均一，因而采取分別分析。

比較兩家醫(yī)院不同肝纖維化分期患者APRI、FIB-4和LSM差異發(fā)現(xiàn)，無論哪家醫(yī)院、哪種方法，隨著肝纖維化分期的提高其檢測值均有逐漸升高的趨勢，尤其是LSM值非常明顯，這也再次說明使用無創(chuàng)性指標進行肝纖維化預測以減少肝穿刺具有可行性[5-7，11，12]。

表 1 兩組資料【%，（±s），M（Q1,Q3）】比較

表 1 兩組資料【%，（±s），M（Q1,Q3）】比較

①卡方檢驗；②t檢驗；其余為秩和檢驗

A組（n=327） B組（n=250） 統(tǒng)計值 P值A(chǔ)LT（U/L） 36（25-55） 37（24-50） -0.599 0.549 AST（U/L） 28（22-35） 28.5（23-37.3） -0.768 0.442 TBIL（μmol/L） 14.4（10.5-18.7） 12.7（9.7-16.5） -2.913 0.004 AFP（ng/L） 2.5（1.7-4.3） 2.8（1.8-4.4） -0.885 0.376 INR 1.1（1.0-1.2） 1.0（0.96-1.1） -5.354 ＜0.001 PLT（×109/L） 167.0±58.7 167.6±58.1 -0.132② 0.895 HBVDNA（lgcopies/ml） 4.1（＜3-6.1） 5.3（4.0-7.3） -5.253 ＜0.001 HBsAg（lgIU/ml） 3.1（2.6-3.8） 3.3（2.9-4.2） -3.201 0.001 HBeAg陽性 125（38.2%） 121（48.4%） 5.996① 0.014

表2 兩組資料【%，M（Q1,Q3）】比較

表3 不同指標預測顯著性肝纖維化的效能（%）

圖1 指標不同截斷點預測顯著性肝纖維化的效能比較

由于A組和B組患者在兩家醫(yī)院分別使用法國Echosens公司的Fibroscan和中國北京海斯凱爾醫(yī)學技術(shù)公司生產(chǎn)的Fibrotouch進行肝臟硬度值和脂肪衰減檢測，因而可能導致了兩組CAP值和LSM值的差異。但是，兩組CAP值中位數(shù)分別為226.5和230.1，非常接近，可以認為兩種儀器在檢測脂肪衰減方面具有可比性。與既往研究類似，兩種肝硬度檢測儀獲取的LSM值能夠預測肝纖維化程度[13-15]，但是兩組LSM值差異明顯，A組患者LSM值普遍較低，而肝穿刺組織病理學檢查顯示肝纖維化分期反而較高，因而推測兩種儀器在檢測評估肝纖維化分期方面差異是明顯的。相對而言，F(xiàn)ibrotouch檢測值普遍偏高，在S0-1期和≥S2期均非常明顯。

依據(jù)國內(nèi)外文獻，分別選擇APRI、FIB-4和LSM 截斷點，并對肝纖維化分期進行了預測[16，17]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別選擇APRI等于0.25和FIB-4等于1.45診斷無肝纖維化，B組患者比較合適，而A組相對不適合；當以APRI等于0.5和FIB-4等于2.9為截斷點診斷顯著性肝纖維化（≥S2）時，A組患者比較合適。由于兩家醫(yī)院使用的肝硬度檢測儀不同，A院采用LSM等于9.4作為截斷點，則94.2%LSM＞9.4的患者存在顯著性肝纖維化。

可能由于穿刺部位的差異，肝穿刺組織病理學檢查診斷肝纖維化的準確性大概在65%～85%之間。為了獲得診斷顯著性肝纖維化的最佳截斷點，本研究以敏感性為85%作為選擇的標準，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組APRI、FIB-4和LSM診斷的截斷點差異非常明顯，尤其是APRI和LSM，因而不同醫(yī)院需要分別采用各自的診斷截斷點。此外，當敏感性達到85%時，各種指標診斷兩組患者顯著性肝纖維化的特異性、陽性預測值和陰性預測值也都不高。