商蓓蓓，李鵬

青島大學醫(yī)學部，山東青島 266071

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是成人腎病綜合征最常見的病因。其自然病程約30%可自發(fā)緩解，約30%患者持續(xù)尿蛋白但腎功能正常，30%~50%患者逐漸進展腎衰竭[1]。IMN的發(fā)病機制尚不清楚，所以對其治療時機、方案的選擇等方面存在諸多爭議和分歧。非免疫治療是IMN治療的基礎(chǔ)，在腎功能穩(wěn)定前提下，逐漸減低蛋白尿是重要目標，但同時應(yīng)該避免單純?yōu)榻档偷鞍啄蚣哟蠹娱L免疫抑制治療的力度，造成繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。目前對于我國初始非免疫治療的IMN患者的臨床特點及預后的研究還比較少。所以，我們觀察了煙臺毓璜頂醫(yī)院的2015年1月—2018年6月期間收治的 98例IMN患者，其中36例僅接受非免疫治療，分析總結(jié)其臨床分析和影響預后相關(guān)因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集煙臺毓璜頂醫(yī)院經(jīng)腎臟穿刺病理活檢診斷為特發(fā)性膜性腎病的患者，排除繼發(fā)性膜性腎病、合并感染和血栓、腎活檢前即已使用免疫抑制治療,共98名患者完成6個月隨訪，所有患者均接受非免疫抑制（ACER/ARB）治療，根據(jù)患者的基線資料（腎活檢時估算的腎小球濾過率(eGFR)＜60 mL·min-1·1.73 m-2和（或）24 h 尿蛋白＞ 4 g）和同意應(yīng)用免疫抑制治療的患者接受免疫抑制治療。隨訪期間患者若尿蛋白持續(xù)＞4 g/24 h，且有腎功能下降則接受免疫抑制治療。年齡在16~70（47.58±13.56）歲，男性58例，占59%，女性 40例，占 41%。高血壓、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。其中36例僅接受非免疫抑制治療，62例使用非免疫抑制治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用包括潑尼松和免疫抑制劑的免疫抑制治療。該研究經(jīng)院倫理委員會批準，也經(jīng)患者知情同意。

1.2 研究方法

回顧性地收集患者的腎活檢時和隨訪6個月時的臨床資料。用CKD-EPI公式估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtrationrate，eGFR)。 根據(jù)患者隨訪 過 程 中 尿蛋白排泄量＜0.3 g/24 h，血清白蛋白>35 g/L至少1個月，血清肌酐值正常定義為完全緩解；尿蛋白排泄量0.3~3.5 g/24 h，尿分析定性檢驗有改善，或尿蛋白減少超過峰值的50%，或血清白蛋白升高超過基礎(chǔ)值，或血清白蛋白>30 g/L至少1個月，血肌酐的改善或恢復正常定義為部分緩解；血白蛋白無增加，或持續(xù)腎病范圍內(nèi)蛋白尿，尿蛋白定量減少未達到50%或尿蛋白定性無改善，或出現(xiàn)腎功能惡化定義為未緩解[2]。

表1 98例完成6個月隨訪的 IMN患者的一般情況(例)

1.3 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 25統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料結(jié)果以均數(shù)±標準差（±s）表示，定量資料采用t檢驗或秩和檢驗。定性資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間的比較采用χ2檢驗。影響因素采用logistic回歸模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共98例IMN患者完成6個月隨訪，36例患者僅使用ACEI/ARB，抗血小板藥物以及調(diào)脂藥物，包括黃葵膠囊、百令膠囊等中成藥治療，62例使用非免疫抑制治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用包括潑尼松和免疫抑制劑等。比較兩組腎活檢時的臨床資料及病理資料，初始保守治療患者年齡，血沉，血尿素氮，血肌酐，24 h尿蛋白定量、總膽固醇，低密度脂蛋白，脂蛋白，甘油三酯，和尿微量蛋白水平較初始免疫抑制治療組患者更低，而eGFR，總蛋白，白蛋白，免疫球蛋白G更高(表 2),差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。隨訪1、3、6個月的血清白蛋白，發(fā)現(xiàn)非免疫治療患者3個月血白蛋白升高程度更高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015＜0.05）。

隨訪兩組患者6個月時,初始非免疫治療組完全緩解 28例(77.78%),部分緩解 6例(16.67%),無緩解 2例 (5.56%)；初始免疫抑制治療組完全緩解34例(54.84%),部分緩解 23例(37.1%),無緩解 5例(8.06%)。

多因素 logistics回歸分析結(jié)果：將有統(tǒng)計學意義的性別、年齡，血沉，血尿素氮，血肌酐，24 h尿蛋白定量、總膽固醇，低密度脂蛋白，脂蛋白，甘油三酯，和尿微量蛋白水平eGFR，總蛋白，白蛋白，免疫球蛋白G更高多因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡（P=0.04,95%CI 0.18~0.79）是患者6個月預后的獨立預測因素。3個月血白蛋白升高程度進行多因素回歸分析（P=0.437）,發(fā)現(xiàn)其不是6個月預后的獨立預測因素。

表2 98例完成6個月隨訪的IMN患者臨床資料(±s)

表2 98例完成6個月隨訪的IMN患者臨床資料(±s)

組別 年齡（歲） 收縮壓(mmHg） 舒張壓(mmHg） 血紅蛋白(g/L)血沉(mm/h) 尿紅細胞（個/HPF）初始保守治療組(n=36)初始免疫抑制治療組(n=62)t值P值41.03+13.56 51.39+12.12 132.00±21.21 138.45±20.81 81.86±12.41 86.47±12.72 131.75±17.64 137.35±17.14 19.64±13.42 29.19±17.39 7.63±8.53 13.76±15.83-3.905<0.001-1.469-1.744-1.544-2.441-1.923 0.1450.0840.1260.0170.058

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

3 討論

近年來IMN的發(fā)病率逐漸增高。IMN自然病程較為多樣化。自發(fā)緩解是IMN的眾所周知的特征，但是描述緩解和長期結(jié)果的預測因子的研究是缺乏的。多種免疫抑制劑治療對該病的病程有顯著的療效，但因為其副作用，關(guān)于免疫抑制治療的方案及時機，一直存在爭議[1,3]。IMN自發(fā)緩解的出現(xiàn)并非免疫抑制治療所致，是該病的一個特征。我們觀察應(yīng)用非免疫治療患者的短期預后的影響因素以減少免疫抑制劑的暴露。

該研究中有36例患者接受非免疫治療，其中28例完全緩解，緩解率高（77.78%），原因可能是多方面的，首先該研究是回顧性研究，36例接受非免疫治療的患者臨床癥狀輕，治療緩解效果相對較好，非免疫治療組入組時24 h尿蛋白<4 g,24 h尿蛋白水平是（1.80±1.11）g，其次，該研究中患者除了使用ACER/ARB治療外，還包括黃葵膠囊、百令膠囊等中成藥，以及阿托伐他汀（立普妥），低分子肝素或雙嘧達莫抗凝等治療，這可能在一定程度上對疾病緩解有一定作用。雖然本研究例數(shù)較少，但是對于IMN患者，非免疫治療的作用是不容忽視的。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，所有非腎病綜合征表現(xiàn)的IMN均未進入終末期腎病。Hla-dunewich等[4]發(fā)現(xiàn)非腎病范圍蛋白尿的患者預后也可能較差，而且 Polanco等[5]研究發(fā)現(xiàn)，328例IMN患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，有32%的大量蛋白尿的患者發(fā)生自發(fā)緩解，提示其預后也可能較好。隨訪第1年蛋白尿下降>50%基線水平是IMN患者自發(fā)緩解的獨立預測因子，與基線尿蛋白無關(guān)。我們的研究沒能發(fā)現(xiàn)基線蛋白尿?qū)︻A后有影響，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)非免疫治療患者血清白蛋白水平較高，且隨訪3個月血白蛋白升高程度較免疫治療更高。但多因素分析發(fā)現(xiàn)基線血清白蛋白和3個月白蛋白升高程度不是IMN短期預后的預后因素，但提示我們需要關(guān)注血清白蛋白的變化，早期應(yīng)用非免疫抑制治療是合理的，避免盲目應(yīng)用免疫抑制劑所帶來的副作用。

膜性腎病好發(fā)于成年男性,目前研究認為男性預后差，女性自發(fā)緩解率更高[6]。在我們的研究中，非免疫抑制抑制治療組女性比例更高（P=0.002），初始非免疫抑制組完全緩解率（77.78%）較免疫抑制治療組高，提示性別是膜性腎病預后的一項重要指標，女性患者可暫予以非免疫抑制治療，但密切隨訪,對于男性膜性腎病患者給予更應(yīng)該積極的隨訪及治療。

以往研究中膽固醇是預測初始非免疫抑制劑患者否完全緩解的預測因素[7]。但該次研究中僅發(fā)現(xiàn)非免疫治療中膽固醇水平較低，并不是IMN患者短期預后的危險因素。我們研究發(fā)現(xiàn)在所有患者中多變量分析結(jié)果顯示年齡有預測 IMN患者完全緩解的趨勢(P=0.04)。與以往的研究[8-9]一致，近期一項回顧性研究[9]觀察118例患者，隨訪半年發(fā)現(xiàn)65%的青年患者發(fā)生緩解，高于老年組的45.9%，發(fā)現(xiàn)年齡是影響IMN預后的影響因素?？赡芘c高齡患者血管改變腎臟代償能力下降，且老年人合并多種基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

我們的研究存在諸多不足，包括入組例數(shù)偏少、隨訪時間短等，因是回顧性臨床研究，僅觀察了患者的臨床資料，未涉及對疾病治療和預后有重要作用的PLA2R抗體的指標，因此本研究具有一定局限性。我們可以在隨訪過程中檢測血清學抗PLA2R抗體濃度，觀察該抗體對疾病的評估、預后、緩解、復發(fā)的表現(xiàn)。

綜上所述，在初始非免疫治療的患者中，年齡是預測疾病6個月是否完全緩解的預后因素。且在短期隨訪中發(fā)現(xiàn)非免疫治療組3個月血白蛋白升高程度較免疫治療更高，提示我們低?；颊叱跏純H給予非免疫治療是合理的，短期不會導致尿蛋白的加重。我們需要繼續(xù)動態(tài)隨訪觀察并積極完善腎活檢病理。