潘麗麗 杜 娟 任燕龍 劉文嫻*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100029; 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

大動(dòng)脈炎(Takayasu arteritis，TA)是病因不明的自身免疫性大血管炎，主要累及主動(dòng)脈及其分支。血管壁炎性反應(yīng)導(dǎo)致管壁增厚，管腔狹窄、閉塞或動(dòng)脈瘤，造成組織器官缺血。TA多見(jiàn)于40歲以下青年女性，病因不明。多數(shù)研究[1-3]顯示與病原微生物感染導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)有關(guān)，尤其是結(jié)核分枝桿菌感染被認(rèn)為可能和TA發(fā)病密切相關(guān)。我國(guó)是結(jié)核(tuberculosis，TB)感染高發(fā)國(guó)家，青壯年亦是結(jié)合感染的高發(fā)人群。筆者臨床工作過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，TA患者既往結(jié)核分枝桿菌感染率高，很多患者既往有明確的結(jié)核病史。然而有結(jié)核病史TA患者與無(wú)結(jié)核病史TA患者在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)方面的差異尚不清楚。本研究旨在探討既往結(jié)核分枝桿菌感染的TA患者的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2014年1月至2018年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的104例TA患者，其中1例因活動(dòng)性肺結(jié)核而被排除，最終，本研究共納入研究對(duì)象103例。所有患者符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)[1]1990年TA分類標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理學(xué)審批號(hào)：2019017X。記錄所有患者的身高，體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，測(cè)量血壓，記錄既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果。根據(jù)既往有無(wú)結(jié)核感染分為2組，結(jié)核病史組患者均明確診斷為結(jié)核病，并經(jīng)過(guò)正規(guī)抗結(jié)核治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為活動(dòng)性結(jié)核患者，合并其他自身免疫病或腫瘤患者?；顒?dòng)性結(jié)核的定義：細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌，或者抗酸染色陽(yáng)性，或者有典型的組織學(xué)表現(xiàn)(如干酪樣壞死、上皮樣肉芽腫等)，同時(shí)有結(jié)核感染的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)[1]。TA臨床疾病活動(dòng)度評(píng)分分別采用修正的Kerr積分(Modified Version of Kerr’s Criteria，Kerr Score)[2]，印度大動(dòng)脈炎臨床活動(dòng)積分(Indian Takayasu Clinical Activity Score，ITAS)和印度大動(dòng)脈炎臨床活動(dòng)積分(Indian Takayasu Clinical Activity Score-A，ITAS-A)[3]進(jìn)行評(píng)估。

1.2 影像學(xué)檢查

所有患者的血管評(píng)估采用磁共振、計(jì)算機(jī)斷層血管造影(computer tomography angiograph，CTA) 或血管彩色多普勒進(jìn)行評(píng)估。主動(dòng)脈磁共振用于評(píng)估胸主動(dòng)脈病變；肺動(dòng)脈CTA檢查肺動(dòng)脈病變；對(duì)有癥狀或心電圖異常的患者行冠狀動(dòng)脈CTA檢查評(píng)估冠狀動(dòng)脈受累；其他部位評(píng)估采用血管彩色多普勒超聲進(jìn)行檢查。TA受累部位分型采用Numano分型[4]。

1.3 血液樣本采集

所有患者均于空腹12 h后采集肘靜脈血4 mL，血液置于干燥不抗凝試管內(nèi)，離心3 000 r/min 5 min獲取血清。 Hitachi 7600-120 全自動(dòng)生化儀(日本Tokyo公司)用于檢測(cè)血清生物化學(xué)指標(biāo)及免疫球蛋白、補(bǔ)體C3 和 C4。外周血細(xì)胞成分檢測(cè)采用流式細(xì)胞術(shù)，間接免疫熒光法檢測(cè)抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)濃度。紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)采用魏氏法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本特征比較

TA患者共103例，其中有TB病史19 例，占18.45%，男性3例，女性16例，發(fā)病年齡12～53歲，病程1個(gè)月～20年，既往結(jié)核種類：肺結(jié)核15例，結(jié)核性胸膜炎2例、支氣管內(nèi)膜結(jié)核1例，結(jié)核性腹膜炎1例。有結(jié)核病史的TA患者，在年齡、性別、病程、BMI等方面與無(wú)結(jié)核病史的TA患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、吸煙史等差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；無(wú)TB組患者頭暈者較TB組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組TA患者影像學(xué)分型比較

有TB病史的患者影像學(xué)分型以Numano Ⅴ型最為常見(jiàn)(63.16%)，其次是Ⅱb型(15.79%)，無(wú)TB病史的患者最常見(jiàn)也是Numano V型，但第二常見(jiàn)的是Ⅰ型(23.81%)，兩組患者的影像學(xué)分型中最少見(jiàn)的均為Ⅳ型，在TB病史的TA患者中，沒(méi)有Ⅳ型也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Ⅱa型。本研究比較2組TA患者肺動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈受累的情況發(fā)現(xiàn)，有TB病史的TA患者合并冠狀動(dòng)脈受累的比例為10.53%，無(wú)結(jié)核病史者中為16.67%；合并肺動(dòng)脈病變的比例(15.79%)高于無(wú)TB病史者(11.90%)；瓣膜病變占73.68%，高于無(wú)TB病史者(61.9%)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表2)。

2.3 兩組TA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及疾病活動(dòng)度比較

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)TB組患者NE數(shù)量較無(wú)TB組少，在組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；有TB病史的TA患者血清補(bǔ)體C3、C4低于無(wú)TB病史的患者、血清Cr水平高于無(wú)TB病史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TB組患者結(jié)核分枝桿菌干擾素釋放試驗(yàn)( interferon-γ release assays，TB-SPOT)高于無(wú)TB病史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。免疫球蛋白、ESR、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、Kerr評(píng)分、ITAS以及ITAS-A等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表 3)。

表1 兩組TA患者基本特征比較

ParametersTAwithTB(n=19)TAwithoutTB(n=84)Statistics(t,Z/χ2)PAgeofonset/a30.26±12.9830.99±11.95-2.2350.815Male/% 3(15.79)13(15.48)0.0010.973Diseaseduration/month24(3,120)48(12,120)1.2440.213BMI/(kg·m-2)22.07±4.8322.59±3.25-0.5770.565Hypertension 4(21.05)23(27.38)0.4430.506Dyslipidemia 1(5.26) 6(7.14)0.0860.769CAD 1(5.26) 5(5.95)0.0130.908T2DM 0(0.00) 4(4.76)0.9410.332Smoker 2(10.53)13(15.48)0.3050.581Fever 4(21.05)13(15.48)1.3590.244Dizziness 4(21.05)48(57.14)8.0740.004Headache 1(5.26)17(20.24)2.4090.121Weightloss 1(5.26) 5(5.95)2.6160.106Chesttightness 8(8.89)19(22.62)3.0420.081Chestpain 5(26.32)18(21.43)1.6220.203Palpitations 2(10.63)11(13.10)0.6770.411Neckpain 1(5.26)10(11.90)0.0010.974Claudication 4(21.05)10(11.90)1.1040.293BPasymmetry10(52.63)28(33.33)2.4790.115Pulselessness 4(21.05)23(27.38)0.3210.571Bruit16(84.22)59(70.24)0.0240.876Erythemanodosa 1(5.26) 1(1.19)0.1760.675 TA:Takayasuarteritis;TB:tuberculosis;BMI:bodymassindex;CAD:coronaryheartdisease;T2DM:type2diabetesmel-litus;BP:bloodpressure.

表2 兩組TA患者影像學(xué)分型比較Tab.2 Angiographic manifestation of TA patients with or without TB history n(%)

2.4 有TB病史的TA患者治療隨訪

對(duì)有TB病史的TA患者隨訪24 (13，42)個(gè)月，其中89.5%(17/19)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，57.8%(11/19)應(yīng)用環(huán)磷酰胺，10.5% (2/19)應(yīng)用嗎替麥考酚酯，21.1%(4/19)應(yīng)用甲氨蝶呤，21.1% (4/19)應(yīng)用托珠單抗治療。其中4名患者予以預(yù)防性抗結(jié)核治療，隨訪期間有1名患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)，其余無(wú)結(jié)核復(fù)發(fā)。

3 討論

TA患者主動(dòng)脈肉芽腫的形成和組織纖維化是免疫細(xì)胞持續(xù)活化和促炎細(xì)胞因子釋放的結(jié)果?；罨腡細(xì)胞釋放TNF-α和干擾素-γ，促進(jìn)單核細(xì)胞的長(zhǎng)時(shí)間活化，導(dǎo)致肉芽腫的形成。持續(xù)活化的單核細(xì)胞也可以分化為巨噬細(xì)胞，通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶和TNF-α的分泌促進(jìn)血管炎性反應(yīng)，并最終促進(jìn)組織纖維化。TA與隱匿性和活動(dòng)性結(jié)核的關(guān)系是根據(jù)TA患者動(dòng)脈中肉芽腫樣病變的表現(xiàn)首次提出的，其組織學(xué)特征與結(jié)核肉芽腫相似[5]，因此，可以推測(cè)TB感染和TA發(fā)病關(guān)系密切。但是，仍缺乏TB感染導(dǎo)致的大動(dòng)脈炎病理改變的直接證據(jù)。2010年我國(guó)肺結(jié)核患病率現(xiàn)況調(diào)查[6]結(jié)果顯示，活動(dòng)性、涂陽(yáng)和菌陽(yáng)肺結(jié)核總患病率分別為459/10萬(wàn)、66/10萬(wàn)和119/10萬(wàn)。研究[7-11]結(jié)果表明，TA患者既往結(jié)核感染率為6.4%～22.0%，顯著高于一般人群。然而我國(guó)TA患者既往結(jié)核感染率以及這些患者的臨床特點(diǎn)均未見(jiàn)報(bào)道。

表3 有無(wú)結(jié)核病史的TA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

ParametersTAwithTB(n=19)TAwithoutTB(n=84)Statistics(t,zorχ2)PWBC/(×109·L-1)6.80±2.117.97±2.58-1.8440.068NE/(×109·L-1)4.18±1.835.30±2.17-2.0940.039LY/(×109·L-1)2.09±1.022.10±0.77-0.0640.949PLT/(×109·L-1)243.21±63.64269.89±89.75-1.2260.223RBC/(×1012·L-1)4.55±0.464.43±0.481.0000.320Hb/(g·L-1)126.53±15.35123.37±19.830.6500.517ALT/(U·L-1)16.47±15.0217.92±13.04-0.4240.672Cr/(mol·L-1)72.26±49.7859.87±14.552.2720.025Glu/(mmol·L-1)4.91±0.634.97±1.08-0.2500.803TB-SPOT/(pg·mL-1)227.40(32.95,381.42)2.7(0.13,18.10)4.3840.000IL-6/(pg·mL-1)6.9(1.98,17.20)6(2.8,15.70)0.2010.840TNF-α/(pg·mL-1)8.65(4.58,27.32)18(7.70,44.10)1.3880.165IgA/(g·L-1)2.77±1.402.58±1.290.5270.599IgG/(g·L-1)11.86±3.3512.92±4.47-0.9270.356IgM/(g·L-1)1.74±0.991.54±1.380.5620.575IgE/(g·L-1)16.30(10.00,78.00)18.5(9.80,52.15)0.2730.785C3/(g·L-1)1.02±0.191.21±0.26-2.9900.004C4/(g·L-1)0.18±0.070.23±0.09-1.9890.050ANA(+)/%1(5.26)19(23.46)2.9830.084ESR/(mm·h-1)10(6,29)18(6.25,33.25)0.0800.424CRP/(mg·L-1)2.14(10.17,15.35)3.54(0.73,21.07)0.8420.400KerrScore2.21±0.712.30±0.77-0.4500.654ITAS8.95±3.727.87±5.030.7930.430ITAS-A7.37±2.976.24±4.011.1570.250 TA:Takayasuarteritis;TB:tuberculosis;WBC:whitebloodcell;NE:neutrophil;LY:lymphocyte;PLT:platelet;RBC:redbloodcell;Hb:hemoglobin;ALT:alanineaminotransferase;Cr:creatinine;Glu:glucose;TB-SPOT:interferon-γreleaseassays;IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumornecrosisfactor-α;Ig:immunoglobulin;C3:complement3;C4:complement4;ANA:antinuclearanti-bodies;ESR:erythrocytesedimentationrate;CRP:C-reactiveprotein;ITAS:IndianTakayasuClinicalActivityScore;ITAS-A:IndianTakayasuClinicalActivityScore-A.

Lim等[7]比較了合并和不合并結(jié)核感染的TA患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究回顧性分析了我國(guó)既往有結(jié)核感染的TA患者的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)特點(diǎn)。在103名TA患者中，18.4%既往有明確結(jié)核病史。然而，與無(wú)結(jié)核病史的患者比較，兩組患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病活動(dòng)度及影像學(xué)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不論有無(wú)結(jié)核病史，TA患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)均為血管雜音和脈搏較弱/脈搏不對(duì)等[7，10，12]。本研究結(jié)果表明，合并結(jié)核感染的TA患者，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為血管雜音和血壓不對(duì)等，無(wú)TB病史組患者最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為血管雜音、頭暈癥狀在無(wú)TB病史患者中顯著高于有TB病史的患者。

不同國(guó)家和地區(qū)關(guān)于TA影像分型的結(jié)果不盡相同，Cong等[13]在對(duì)125名住院患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，以Numano Ⅰ型最多。然而在一些研究[14-15]結(jié)果中，V型是最常見(jiàn)的，本研究也得到了類似的結(jié)果，本研究的2組患者中，有結(jié)核病史的TA患者以Numano V型最常見(jiàn)(63.16%)，其次是Ⅱb型(15.79%)，而無(wú)結(jié)核病史的TA患者最常見(jiàn)的類型也是V型(42.86%)，其次是Ⅰ型(23.81%)。兩組患者的影像學(xué)分型中最少見(jiàn)的均為Ⅳ型。在有TB病史的TA患者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Ⅱa型。本研究分析了TA影像學(xué)Numano分型中不包括的肺動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈受累，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雖然本研究中有結(jié)核病史的TA患者合并肺動(dòng)脈病變的比例(15.79%)高于無(wú)TB病史者(11.90%)，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心臟瓣膜受累是TA患者病死率升高的危險(xiǎn)因素，本研究TB病史瓣膜受累占73.68%，高于無(wú)TB病史者(61.9%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，TB組患者的NE較無(wú)TB病史組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TB組患者血清肌酐高于無(wú)TB病史組，有TB病史的TA患者補(bǔ)體C3及C4較無(wú)TB病史組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其他免疫學(xué)指標(biāo)IgA、IgG、IgM和IgE、IL-6、TNF-α均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有TB病史的患者由于存在記憶性T細(xì)胞，所以TB-SPOT結(jié)果顯著高于無(wú)結(jié)核病史者，本研究中對(duì)疑似結(jié)核感染的患者進(jìn)行了預(yù)防性抗結(jié)核治療，經(jīng)隨訪只有1例在治療過(guò)程中出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)。過(guò)去的幾十年，ESR和CRP一直被認(rèn)為是和TA疾病活動(dòng)性相關(guān)的指標(biāo)，Lim等[7]對(duì)有無(wú)合并TB的TA患者的ESR和CRP進(jìn)行了比較，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究也表現(xiàn)出類似的結(jié)果。近年來(lái)提出了多種關(guān)于TA疾病活動(dòng)度評(píng)估的方法，最為公認(rèn)的為Kerr評(píng)分[2]，它涵蓋了臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，故本研究采用Kerr評(píng)分對(duì)兩組患者的疾病活動(dòng)程度進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組間的差異；近年來(lái)有Misra等[3]提出了結(jié)合更多臨床表現(xiàn)、多個(gè)靶器官損害和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的參數(shù)進(jìn)行評(píng)估的ITAS和ITAS-A評(píng)分，旨在更加全面評(píng)估TA的疾病活動(dòng)。本研究也對(duì)兩組患者ITAS和ITAS-A評(píng)分進(jìn)行了分析，兩組患者在疾病活動(dòng)度上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Seko等[15]在TA患者主動(dòng)脈壁上發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白HSP65，并提出該蛋白與TB感染后主動(dòng)脈損傷有關(guān)。研究[16-17]顯示在TA患者血清中檢測(cè)到針對(duì)結(jié)核分枝桿菌mHSP65的免疫球蛋白G (IgG)、IgM、IgA放價(jià)的升高。Hernandez Pando等[16]在TA患者血清中發(fā)現(xiàn)一種循環(huán)IgG抗體，為結(jié)核分枝桿菌38 000糖蛋白，提示該糖蛋白是人抗結(jié)核分枝桿菌感染免疫應(yīng)答中的特異性抗原。研究[17]顯示mTB的IS6110和hupB基因在70%的TA患者主動(dòng)脈組織標(biāo)本中被檢測(cè)到，提示既往結(jié)核分枝桿菌感染可能是導(dǎo)致主動(dòng)脈損傷的原因，TA的血管病變可能是肺外結(jié)核的臨床表現(xiàn)。盡管尚無(wú)結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致主動(dòng)脈損傷的直接證據(jù)，但是研究[18-19]提示TA患者主動(dòng)脈管壁的存在模擬結(jié)核分枝桿菌的交叉抗原。

本研究為回顧性研究，有一定的局限性，由于TA發(fā)病率低，樣本例數(shù)相對(duì)較少。發(fā)現(xiàn)，TA患者既往結(jié)核感染比例高。有結(jié)核病史的TA患者頭暈表現(xiàn)較無(wú)結(jié)核病史者少，其外周血中性粒細(xì)胞數(shù)減少、血清肌酐水平升高、血清補(bǔ)體C3、C4水平降低，但其均值均在正常水平。但其機(jī)制尚需進(jìn)一步基礎(chǔ)研究探討，結(jié)核分枝桿菌可能參與TA免疫紊亂。