王蔚莎， 劉素玲， 黃愛偉， 陳曉麗， 侯鐵英

放線菌病是由放線菌引起的慢性化膿性肉芽腫疾病。病變好發(fā)于面頸部及胸腹部，以向周圍組織擴展形成瘺管并常伴有硫磺樣顆粒排出為特征。齲齒放線菌是一種罕見的放線菌，最初在1958年Batty[1]從牙齒和唾液中分離出。國外個案報道過其引起的腹膜炎、腦膿腫和肺疾病等全身性嚴重感染[2]。但由于常規(guī)生化鑒定在種的水平很難對放線菌進行準確區(qū)別，國內(nèi)罕見相關病例報道。本文報道分析我院1例齲齒放線菌致肺癌患者膿胸的診治過程，并復習國外相關文獻，以提高臨床對該菌所致疾病的認識和診治水平。

1 病例資料

1.1 病例來源

收集本院1例齲齒放線菌致膿胸患者的診治過程，以及文獻檢索的齲齒放線菌感染病例。以“Actinomyces odontolyticus”為關鍵詞在PubMed和Medline上檢索1998－2018年英文文獻；以“齲齒放線菌”為關鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫檢索1998－2018年中文文獻，篩選有詳細臨床資料記錄的文獻，臨床資料不完善的病例被排除在外。共納入英文文獻病例17例，未檢索到中文文獻病例。

2 結果

2.1 病例報告

患者男，64歲，重度吸煙史，2018年6月25日于我院確診為肺下葉惡性腫瘤（右肺下葉鱗癌cT3N1M0ⅢA期）。2018年7月8日患者開始出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶、氣促、咳嗽、咯痰等癥狀，白細胞計數(shù)（WBC）：19.75×109/L↑，降鈣素原（PCT）：0.36 μg/L↑，床旁X線胸片示右側大量胸腔積液，結合PET-CT檢查考慮患者有肺部感染，予莫西沙星（0.4 g/d）抗感染治療。2018年7月12日患者仍有低熱，自覺排痰困難，活動后氣促， WBC：23.77×109/L↑，PCT：1.39 μg/L↑，床旁胸片示右側大量胸腔積液，加用頭孢哌酮-舒巴坦（1 500 mg，1次/12 h，靜脈滴注） 抗感染治療；2018年7月17日患者突發(fā)呼吸困難，胸部平掃示雙側肺部炎癥較前加重，右胸大量胸腔積液， WBC：36.42×109/L↑，PCT：1.08 μg/L↑，更換為亞胺培南-西司他丁 （500 mg ，1次/8 h，靜脈滴注）抗感染治療；2018年7月19日患者稍有咳嗽、咯痰、胸悶、氣促，胸穿引流出大量膿液，WBC：39.06×109/L↑，PCT：0.61 μg/L↑，C反應蛋白（CRP）：80.0 mg/L↑，加量亞胺培南-西司他?。? 000 mg ，1次/8 h，靜脈滴注），同時送檢胸腔積液病原學檢查。2018年7月25日，根據(jù)臨床微生物室回報胸腔積液培養(yǎng)出齲齒放線菌和咽峽鏈球菌，調(diào)整抗生素為青霉素鈉（320萬U，1 次 /8 h，靜脈滴注）抗感染治療，同時每日胸腔內(nèi)沖洗，經(jīng)治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)；2018年8月16日患者氣促、咳嗽、咯痰較前明顯緩解。辦理出院，囑出院后改口服阿莫西林膠囊抗感染，鹽酸安羅替尼膠囊抗腫瘤治療。

2.2 文獻回顧

入選17例患者的臨床特點，包括性別、年齡、基礎疾病、所致疾病、抗菌藥物治療、手術介入治療、誘發(fā)因素、是否混合感染、診斷方法以及預后等，見表1。

表1 1998－2018年文獻報道的齲齒放線菌病的特點分析Table 1 Characteristics of infections caused by Actinomyces odontolyticus in the reports between 1998 and 2018

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

3 討論

齲齒放線菌為革蘭陽性桿菌，類白喉棒狀桿菌狀，呈V和Y形；抗酸陰性、不運動、非孢子化，在有無CO2環(huán)境均能生長；嫌氣生長最好，好氣生長少至無；陳舊菌落可產(chǎn)生暗紅色色素；蛋白胨肉湯生長少，但加酵母精后，產(chǎn)生膠黏沉淀，后分散成均勻混濁[1]。氧化酶和觸酶陰性，還原硝酸鹽，pH 5.5不生長，發(fā)酵反應是可變的[4]。多數(shù)放線菌病是一種多細菌混合感染性疾病。本組病例中，混合感染病例占44.4%，與齲齒放線菌混合的細菌包括鏈球菌屬、大腸埃希菌、嚙蝕艾肯菌、布卡菌和產(chǎn)黑色素普雷沃菌，以鏈球菌屬最常見，占50%。有文獻推測混合感染可能的致病機制：① 其他細菌發(fā)揮降低氧壓力的重要作用，為放線菌生長創(chuàng)造良好的厭氧生存環(huán)境，并共同促進和形成了放線菌??；② 放線菌與相關菌屬是以聚集體的形式存活，一旦有機會，可整體侵入，成為一種感染的種子發(fā)揮作用[18]。

組織病理學是目前臨床確診放線菌病的主要檢查方法，通過組織病理檢查查找菌絲團及硫磺顆粒進行確診[18]。但是實際工作中有時難見硫磺顆粒，一方面有可能是取材的方法不恰當或者取材前已經(jīng)驗性使用抗菌藥物；另一方面是硫磺顆粒在不同菌株間亦有差異且許多放線菌感染不產(chǎn)生硫磺顆粒[19]，如齲齒放線菌；再者，有些非放線菌微生物也可形成類似的顆粒，這類疾病包括諾卡菌病、廣色霉菌病和葡萄狀菌病[20]。因此病原學的培養(yǎng)和鑒定對齲齒放線菌的診斷非常重要。對于放線菌的鑒定，目前分類主要依據(jù)16S rDNA、細胞蛋白譜和表型特征，常規(guī)生化鑒定在種的水平很難做到準確區(qū)別[21]，國內(nèi)對放線菌的檢測水平與國外相比仍存在一定差距，我國目前尚無采用分子檢測手段診斷齲齒放線菌的案例報道。本組病例均通過病原學檢查確診，其中9例為引流液培養(yǎng)，4例為組織培養(yǎng)，5例為血培養(yǎng)。有文獻報道，齲齒放線菌是常見能引起血源性播散性放線菌病的種類之一[22]，因此要重視該菌的血培養(yǎng)檢查。

放線菌感染缺乏特異的影像學表現(xiàn)，如肺放線菌病影像學表現(xiàn)常與肺炎、肺膿腫、肺結核、肺癌等相似；肝放線菌病影像學常顯示非均質(zhì)性實性和囊性混合腫塊，難與肝膿腫、肝癌等疾病進行鑒別等[18]，臨床醫(yī)師經(jīng)驗不足而缺乏對該病的認識是最主要誤診原因，因此從生物學基礎加強對放線菌病的認識，是避免誤診誤治的關鍵[23]。

本組18例齲齒放線菌感染患者，男女數(shù)相等，年齡在2～78歲；患者多伴有基礎疾?。?5/18），屬于機會性感染；患有高血壓者6例，惡性腫瘤者3例，同時具有3項或以上基礎疾病患者5例（27.8%）。18例患者分別來自歐洲、北美洲和亞洲，地域分布與早期文獻報道一致[4]，至于其特殊的地域分布與遺傳多樣性是否相關，有待進一步研究。由齲齒放線菌引起心肺或縱隔疾病8例、菌血癥5例、軟組織感染4例、假體感染1例、盆腔感染1例，還有1例導致肝膿腫。臨床表現(xiàn)不具特征性，其中發(fā)熱占61.1%；在8例心肺縱隔感染者中臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱（7例）、胸痛（5例）、呼吸困難（4例）和咳嗽（6例），難以與肺腫瘤、肺結核等肺占位性病變相鑒別；12例描述有誘導因素導致感染，其中與口腔相關7例（58.3%），包括2例牙膿腫、3例口腔手術、1例口腔衛(wèi)生不良、1例用舌頭舔注射器針 頭。

對齲齒放線菌治療的抗菌藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、林可霉素類、糖肽類和四環(huán)素類等，其中接受β內(nèi)酰胺類抗感染治療占77.8%，接受外科手術進行輔助治療占66.7%，有2例死于惡性腫瘤控制不佳，治愈16例，治愈率達88.9%。放線菌病傳統(tǒng)治療方案是靜脈滴注大劑量青霉素（1 800萬～2 400萬U/d）2～6周，然后改口服（2～4 g/d）6～12個月[24]。近年來也有指南推薦放線菌病的首選治療方案為靜脈注射氨芐西林（每天50 mg/kg），分3～4次給藥，療程4～6周，然后口服青霉素V（2～4 g/ d），療程3～6個月，其中靜脈注射氨芐西林可用靜脈注射青霉素G（1 000萬～2 000萬U/d）4～6周替代[25]。對于混合感染，治療的初始階段應該考慮包括在感染部位發(fā)現(xiàn)的其他細菌，有文獻建議第一線方案可以包括β內(nèi)酰胺類藥物和β內(nèi)酰胺酶抑制劑，預防產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細菌的混合感染；在腹部放線菌病中，一種可能的治療方法是阿莫西林-克拉維酸與氨基糖苷類藥物聯(lián)用，用于耐藥腸桿菌科細菌的混合感染，或者和甲硝唑（克林霉素）聯(lián)用，用于有嚴格厭氧菌的混合感染[26]。多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素和紅霉素適用于對青霉素過敏的患者，紅霉素適用于孕婦[27]。若療效不滿意，可考慮聯(lián)合使用磺胺類藥物，療程一般需半年至1年[28]。對于更為復雜的患者，為達到根治目的，通常需手術切除頑固的纖維化病變，或?qū)Τ掷m(xù)存在的竇道行造口術加強引流也是必要的。有以下情況應通過外科手術切除感染組織：① 存在廣泛的壞死組織或瘺管；② 不能排除有惡性腫瘤的情況；③ 有大膿腫但不能通過經(jīng)皮抽吸引流的情況[29]。

本院1例患者有惡性腫瘤史，伴有發(fā)熱、胸悶、氣促、咳嗽、咯痰等臨床癥狀，床旁胸片示右側大量胸腔積液，白細胞、CRP、PCT等感染指標持續(xù)升高，臨床多次經(jīng)驗性抗感染治療效果不佳，后由臨床微生物室回報胸腔積液培養(yǎng)齲齒放線菌結果，改為青霉素抗感染治療，同時每日行胸腔內(nèi)沖洗，患者癥狀好轉(zhuǎn)直至出院。此病例的啟示是：① 臨床上遇到有感染指征的患者，應在使用抗菌藥物之前盡早送檢標本行病原學檢查；② 當感染灶較難控制，應當考慮到放線菌等少見菌的感染；③ 對于齲齒放線菌病，高劑量、長療程青霉素治療，結合有效的外科干預手段，治療效果良好。