孫海忠，劉歆，趙寶祥，韋標(biāo)方*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；2.臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276000)

股骨頭壞死是由于供應(yīng)股骨頭的血供受損，正常的生物學(xué)和生物力學(xué)破壞，久之股骨頭外形變化，進(jìn)而導(dǎo)致整個(gè)髖關(guān)節(jié)病變，嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能[1-2]，本病造成大量患者勞動(dòng)能力減弱，生命質(zhì)量下降，消耗大量的醫(yī)療資源和時(shí)間成本[3-5]，臨床常見致病原因有激素、酒精、創(chuàng)傷等[6]。對于激素性股骨頭壞死，根據(jù)服用激素后的癥狀來看，激素為辛熱燥烈之品，可看作有“純陽”之性；其性辛燥，易耗傷陰液，久服傷及腎陰，進(jìn)而耗精傷髓，導(dǎo)致骨髓失充，筋骨失養(yǎng)；陰血不足，則脈道失養(yǎng)，血行不暢致脈絡(luò)瘀滯，從而腎虛血瘀并存，導(dǎo)致股骨頭壞死。故激素所致股骨頭壞死多以腎虛血瘀為主要病機(jī)，中醫(yī)藥對于股骨頭壞死療效確切[7]，我們觀察了活血生骨湯聯(lián)合活血化瘀中藥外用治療腎虛血瘀型股骨頭壞死臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2014年12月—2017年12月臨沂市人民醫(yī)院股骨頭?？崎T診或住院的腎虛血瘀型股骨頭壞死患者共89例，治療前告知患者治療方式，根據(jù)患者意愿，分為50例治療組和39例對照組。治療組由于違反知情同意書規(guī)定的治療方案合并用藥剔除3例，依從性差而未按規(guī)定用藥剔除8例，對照組由于未按規(guī)定用藥影響療效判斷剔除3例。最終75例患者(125髖)納入分析。治療組男34例，女5例，年齡33～65歲，年齡(44.6±6.5)歲，病程3.4～10月，平均病程(6.7±1.6)月，ARCOⅡ期31例53髖，ARCOⅢ期8例12髖，對照組男33例，女3例，年齡35～63歲，年齡(43.8±6.3)歲，病程4.2～9.5月，平均病程(6.4±1.5)月，ARCOⅡ期30例52髖，ARCOⅢ期6例8髖。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年股骨頭壞死診斷與治療專家建議[4]。②中醫(yī)癥候分型參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]及國家中醫(yī)藥管理局頒布的骨蝕(股骨頭壞死)中醫(yī)臨床路徑(2010年版)中腎虛血瘀證：髖部隱痛，綿綿不休，腰膝酸軟，行走乏力，可伴面色潮紅，口苦咽干，心煩失眠，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，腹股溝區(qū)壓痛，舌質(zhì)紅，苔燥黃或黃膩，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述股骨頭壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③分期符合1993年國際骨循環(huán)研究會(huì)(Association Research Circulation Osseous,ARCO)提出的國際分期標(biāo)準(zhǔn)[9]Ⅱ期和Ⅲ期；④同意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處妊娠期或處哺乳期的婦女；②臨床、影像學(xué)資料不全者；③過敏體質(zhì)；④合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾患，或精神疾患者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①用藥過程中出現(xiàn)不良事件者；②隨訪過程中失訪者；③主動(dòng)撤回知情同意書者；④缺乏療效者。

1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①違反知情同意書規(guī)定的治療方案合并用藥者；②未按規(guī)定用藥影響療效判斷者；③資料不全影響療效和安全性判斷者。

2 方法

2.1 治療方法

治療組給予活血生骨湯內(nèi)服，組成：當(dāng)歸20 g，川芎20 g，赤芍15 g，白芍15 g，熟地黃12 g，紅花12 g，懷牛膝15 g，川烏6 g，菟絲子15 g，黨參15 g，黃芪30 g，川斷15 g，延胡索15 g，蜈蚣2條，鹿角膠10 g，焦三仙各12 g，甘草 6g；偏陰虛者，加知母10 g；偏陽虛者，加巴戟天10 g，薤白12 g。水煎每日1劑，早晚兩次。同時(shí)給予活血化瘀中藥(臨沂市人民醫(yī)院股骨頭?？谱灾?外敷，組成：乳香、沉香、沒藥、血竭、紅花、三七、梔子各30 g，赤芍、桃仁、川芎、延胡索、續(xù)斷、白芷、羌活、紫荊皮各60 g，骨碎補(bǔ)、五加皮各90 g等共研成細(xì)末。外敷方法：用蜂蜜將中藥50 g調(diào)成黏糊狀，平鋪于敷藥紙上，外敷于患側(cè)腹股溝區(qū)及大轉(zhuǎn)子后方，每日2次，每次3 h。

對照組單純給予中藥外敷(方法同上)。

兩組均治療6個(gè)月。治療組中藥連續(xù)內(nèi)服3周，休息1周，每一個(gè)月門診復(fù)查，為確保安全性，每次復(fù)查檢測血尿常規(guī)、肝腎功能，如出現(xiàn)皮膚過敏癥狀，或肝腎功異常情況，則立即停藥，局部皮膚過敏者給予氯雷他定抗過敏治療，肝腎功異常者給予保肝腎藥物治療，記錄用藥期間不良事件、終止服藥的原因及最后一次服藥時(shí)間。依從性差未按規(guī)定服藥或違反知情同意書規(guī)定的治療方案合并用藥者予以剔除，并記錄剔除原因。

2.2 觀察指標(biāo)與方法

①由一位經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的臨床觀察員記錄患者的年齡、性別、壞死部位、ARCO分期、病程等一般資料，記錄治療前及治療后患者髖關(guān)節(jié)疼痛、功能情況、體征表現(xiàn)、關(guān)節(jié)活動(dòng)度等，填寫Harris評分表[10]，記錄Harris評分(Harris Hip Score, HHS)及視覺模擬評分(Visual analogue score, VAS)；②中醫(yī)證候療效測量，

治療前后記錄患者髖部隱痛，綿綿不休，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，腰膝酸軟，酸軟乏力的主癥評分(根據(jù)輕、中、重度分別計(jì)為 2、4、6 分)，面色潮紅，口苦咽干，心煩失眠的次癥評分(根據(jù)無、輕、中、重度分別計(jì)為0、1、2、3 分)，以及舌脈表現(xiàn)(舌質(zhì)紅，苔燥黃或黃膩，脈細(xì)數(shù)的舌脈情況只作為證型診斷標(biāo)準(zhǔn)，不計(jì)入證候積分)。③為了解中藥的作用機(jī)制，掌握患者骨代謝及脂代謝情況，治療后空腹抽血送由臨沂市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科測定血清骨鈣素(bone gla protein,BGP)、胰島素生長因子-1(insulin like growth factor,IGF-1)、血脂(低密度脂蛋白low density lipoprotein,LDL；總膽固醇total cholesterol,TC)情況。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

①髖關(guān)節(jié)Harris評分[10]，評分內(nèi)容包括髖關(guān)節(jié)疼痛、功能、體征、關(guān)節(jié)活動(dòng)度，總分100分。

②視覺模擬評分，根據(jù)患者自身感覺量定，總分為10分。

③中醫(yī)證候臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，分為治愈、基本治愈、好轉(zhuǎn)、未愈4個(gè)等級。臨床痊愈：癥狀、體征消失，癥狀積分減少≥95%；基本治愈：癥狀、體征明顯改善，70%≤癥狀積分減<95%；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征均有所好轉(zhuǎn)，30%≤癥狀積分減<70%；未愈：癥狀、體征均無明顯好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少<30%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

治療組39例，其中36例患者完成治療，并獲得隨訪，3例因外敷中藥部位皮膚過敏，皮膚科會(huì)診確診為藥疹，中藥未能繼續(xù)外用而脫落。對照組36例患者均順利完成治療及隨訪。

3.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

表1示，治療組中醫(yī)證候臨床療效總有效率明顯優(yōu)于對照組(Z=-0.42,P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)證候臨床療效比較(髖，%)

3.2 兩組患者治療前及治療后中醫(yī)證候積分比較

表2示，兩組患者治療前中醫(yī)證候積分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組證候積分明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表2 兩組患者治療前及治療后證候積分比較(分，

3.3 兩組患者治療前及治療后患髖關(guān)節(jié)HHS、VAS比較

兩組患者治療前HHS、VAS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組治療后均明顯低于治療前(P<0.01)，與對照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療后HHS及VAS比較(分，

注：與對照組治療后比較，**P<0.01；與本組治療前比較,△△P<0.01

3.4 兩組患者治療前后血脂、骨鈣素及胰島素生長因子-1比較

兩組患者治療前低密度脂蛋白、膽固醇、骨鈣素及胰島素生長因子-1比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組治療后均明顯低于治療前(P<0.01)，與對照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

組別例數(shù)時(shí)間低密度脂蛋白(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)骨鈣素(ng/mL)胰島素生長因子-1 (ng/mL)治療組36治療前3.56±0.876.04±0.6717.20±3.6755.59±7.96治療后2.58±0.69**△△5.01±0.48**△△19.87±3.45**△△65.89±9.65**△△對照組36治療前3.52±0.936.06±0.7216.83±3.5656.65±8.15治療后3.42±0.926.01±0.6917.68±3.3857.06±8.37

注：與對照組治療后比較，**P<0.01；與本組治療前比較,△△P<0.01

3.5 安全性分析

治療過程中3例患者中藥外敷部位出現(xiàn)彌漫性鮮紅色斑及半米粒大小斑丘疹，密集分布，發(fā)病突然，自覺瘙癢，不伴有全身癥狀，經(jīng)皮膚科會(huì)診，確診為藥疹，給予氯雷他定片口服(每次10 mg，每日1次)及糠酸莫米松局部外用(每日1次，均勻涂抹至過敏部位)，2例5日后藥疹消退，1例8日后藥疹消退。

4 討論

中醫(yī)學(xué)典籍中把股骨頭壞死歸屬于“骨蝕”“骨痹”“骨痿”范疇，發(fā)病部位在髖部。《靈樞·刺節(jié)真邪》提到“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著，寒勝其熱，則骨疼而肉枯，熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內(nèi)傷骨，內(nèi)傷骨為骨蝕?！睂τ诩に匦怨晒穷^壞死，激素為辛熱燥烈之品，根據(jù)服用激素后的癥狀來看，可看作有“純陽”之性；其性辛燥，易耗傷陰液，久服傷及腎陰，進(jìn)而耗精傷髓，導(dǎo)致骨髓失充，筋骨失養(yǎng)；陰血不足，則脈道失養(yǎng)，血行不暢致脈絡(luò)瘀滯，從而腎虛、血瘀并存，導(dǎo)致股骨頭壞死，故激素所致股骨頭壞死多以腎虛血瘀為主要病機(jī)，基于此，我們采用導(dǎo)師韋標(biāo)方主任專利方(專利號ZL 2009 1 0229295.9)活血生骨湯，治療此類型早中期股骨頭壞死病人。方中懷牛膝、川斷補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝，兼具活血化瘀之功，鹿角膠、菟絲子補(bǔ)腎陰腎陽，熟地黃滋陰養(yǎng)血，當(dāng)歸、雞血藤活血補(bǔ)血，兼具通絡(luò)之功，黃芪、黨參益氣以補(bǔ)血，川芎活血行氣，使諸藥滋而不膩，補(bǔ)不留瘀，紅花、赤芍散瘀止痛，蜈蚣通絡(luò)化瘀，川烏破血化瘀，焦三仙以顧護(hù)脾胃，甘草調(diào)和諸藥，減輕毒性，諸藥合用補(bǔ)行兼施，共奏補(bǔ)腎活血之功?！巴庵文苎a(bǔ)內(nèi)治之不及”，外治法作為中醫(yī)治法重要的一環(huán)，我們的研究采用赤芍、桃仁、紅花等活血化瘀藥物外用，可與內(nèi)服藥物相互補(bǔ)充，從整體和局部來共同調(diào)治股骨頭壞死。諸藥合用，具有補(bǔ)腎健骨、活血化瘀之功，為股骨頭壞死修復(fù)創(chuàng)造良好的局部與全身?xiàng)l件[11]。通過補(bǔ)腎活血中藥內(nèi)服和活血化瘀藥物外用治療后，患者髖部隱痛、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、咽干口渴、面色潮紅、心煩失眠等癥狀明顯減輕，HHS較前明顯改善，VAS較前明顯降低，且在整個(gè)治療過程中未見肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，3例因中藥外用引起的藥疹經(jīng)過抗過敏藥物治療后也很快消退，說明兩者合用對腎虛血瘀型股骨頭壞死治療安全有效。

股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制不明[12-14]，脂質(zhì)代謝紊亂是其中重要的發(fā)病機(jī)制學(xué)說，無論是酒精還是激素所致股骨頭壞死，血膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均見明顯升高[15]，成脂分化的增多同時(shí)成骨分化的減少，Li等[16]從基因水平證實(shí)激素能誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成脂分化，減少成骨分化。本研究結(jié)果顯示，股骨頭壞死患者治療后患者血液中低密度脂蛋白和總膽固醇較治療前明顯降低，提示脂代謝紊亂得到有效調(diào)節(jié)。血清中骨鈣素濃度是骨形成的特異性標(biāo)志[17-18]。IGF-1與骨的生長和發(fā)育密切相關(guān)，在骨細(xì)胞功能和代謝活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。它不僅可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分裂，而且可通過降低骨膠原損失和增加骨沉積比率促進(jìn)其分化，在骨重構(gòu)和骨質(zhì)量增加中發(fā)揮重要作用，從而促進(jìn)骨質(zhì)形成和骨生長[19-20]。本研究中，作為骨形成標(biāo)志物的BGP及促進(jìn)成骨的胰島素生長因子-1在治療后較治療前表達(dá)提高，提示骨細(xì)胞活動(dòng)、骨代謝水平上調(diào)。

由此可見，活血生骨湯聯(lián)合活血化瘀中藥外用能有效改善腎虛血瘀型股骨頭壞死患者臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與有效調(diào)節(jié)脂代謝及骨代謝相關(guān)。由于本研究的樣本量相對較少，觀察時(shí)間較短，其中遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。