?，| 徐文 丁秀

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease．LPRD)是指胃內(nèi)容物反流到食管上括約肌以上部位，與呼吸道和消化道上部組織接觸引起的一系列癥狀和體征的總稱。目前診斷LPRD的可靠方法有限，反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index，RSI)、反流體征評分量表(reflux finding score，RFS)[1]是常用的診斷LPRD的工具，國內(nèi)外均對其效度及信度做出了評價[2]，得到廣泛應(yīng)用，但其主觀性較強。應(yīng)用咽喉反流檢測設(shè)備輔助診斷LPRD是有效的手段，目前應(yīng)用的Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)作為監(jiān)測咽喉反流的一種常用方法，多以直立位pH<5.5、臥位pH<5.0下的Ryan值作為診斷依據(jù)；但近年來國內(nèi)外研究表明該方法敏感性、特異性和預(yù)測治療反應(yīng)的作用有限[3]。目前有研究證實反流物中的胃蛋白酶在pH上升到6.0以上甚至達(dá)到7.0時仍具有活性，仍可能會導(dǎo)致咽喉損傷[4]，而Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)設(shè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)易造成反流事件遺漏，敏感性欠佳。本研究擬通過對臨床高度懷疑咽喉反流性疾病的患者行Dx-pH檢測，分別以Ryan指數(shù)、pH<6.5及pH<6.0閾值下反流事件作為診斷標(biāo)準(zhǔn)比較LPRD診斷陽性率，并與RSI、RFS的一致性對比，探討更符合臨床的Dx-pH檢測系統(tǒng)診斷LPRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2017年1月至2018年1月在北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的高度疑診咽喉反流性疾病的45例患者的臨床資料，主要表現(xiàn)為聲嘶或發(fā)聲障礙、咽喉疼痛、咽喉部異物感、持續(xù)清嗓、慢性咳嗽、呼吸困難、喉痙攣等癥狀，有反酸、燒心等消化道癥狀；喉鏡下可見聲帶后連合區(qū)域黏膜增生、室?guī)Х屎?、喉室消失、聲帶彌漫性充血水腫等體征；病程1個月以上。

所有患者均在醫(yī)師指導(dǎo)下填寫RSI量表，同時由一名高年資主治醫(yī)師依據(jù)所有患者的頻閃喉鏡結(jié)果進行RFS評分，RSI>13分和/或RFS>7分為LPRD陽性[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①咽喉部急性炎癥及過敏發(fā)作期；②口服抗酸藥物未停藥至少一周。45例患者中，男33例，女12例；年齡33～71歲，平均51.96±9.12歲。喉鏡檢查示：慢性咽喉炎19例，聲帶白斑13例，聲帶息肉7例，聲帶接觸性肉芽腫3例，聲帶囊腫1例，聲帶任克水腫1例，喉乳頭狀瘤1例。

1.2咽部Dx-pH監(jiān)測方法 所有患者均自愿行24 h Dx-pH監(jiān)測，并簽署知情同意書。

美國Restech Dx-pH探針是一個直徑為1.5毫米的口咽導(dǎo)管,其尖端由淚滴狀的彩色發(fā)光二極管(LED)構(gòu)成，可以引導(dǎo)探針準(zhǔn)確放置。探針在pH 7.0和pH 4.0的緩沖溶液校準(zhǔn)完成后，經(jīng)鼻腔置入，直到閃爍的LED放置于懸雍垂下方約1 cm的位置，受試者攜帶一個無線接收器。手動記錄直立位、仰臥位兩種體位變化，記錄進食時間，記錄相關(guān)的事件，如咳嗽、清嗓、燒心等癥狀發(fā)生的時間，同時按動設(shè)備各自對應(yīng)的按鈕。第二天將探針取出，并將數(shù)字記錄儀的數(shù)據(jù)下載，應(yīng)用DataView軟件分析反流情況。軟件自動生成所有事件的圖形跟蹤，根據(jù)日記記錄進行調(diào)整，排除進食前后5分鐘時間間隔。注意告知患者監(jiān)測期間避免飲酒及進食酸性食物，以免影響結(jié)果，按照平時生活作息規(guī)律，最大限度反映真實情況。

LPRD診斷標(biāo)準(zhǔn)：直立位pH<5.5、臥位pH<5.0下的Ryan指數(shù)為目前應(yīng)用Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)診斷LPRD的金標(biāo)準(zhǔn)，Ryan指數(shù)由DataView軟件在該pH標(biāo)準(zhǔn)下綜合反流百分比時間、反流總次數(shù)及最長反流時間三個因素計算得出，直立位的Ryan>9.41和/或臥位Ryan >6.79即為LPRD陽性[6]。同時分別設(shè)定pH<6.5及pH<6.0為標(biāo)準(zhǔn)閾值，應(yīng)用DataView重新分析該兩種pH閾值下直立和臥位的咽喉反流情況，檢測到咽喉反流事件即為反流陽性，計算各自的反流陽性率，與直立位pH<5.5、臥位pH<5.0 Ryan指數(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)下的LPRD陽性診斷率進行對比。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0進行數(shù)據(jù)分析，兩配對樣本的非正態(tài)分布計數(shù)資料采用χ2檢驗，一致性檢驗采用kappa檢驗。均為雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1RSI及RFS量表評估結(jié)果 45例患者中，RSI或RFS評分LPRD陽性者31例，陽性率為68.89%(31/45);其中RSI評分陽性20例，陽性率44.44%(20/45)，RFS評分陽性21例，陽性率46.67%(21/45)，兩者皆陽性10例。

2.2咽部Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)檢測結(jié)果 以直立位pH<5.5 Ryan>9.41和/或臥位pH<5.0 Ryan>6.79為LPRD陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，45例患者中9例符合咽喉反流陽性，陽性診斷率20.0%(9/45)。以pH<6.5作為標(biāo)準(zhǔn)閾值，24 h監(jiān)測時間內(nèi)檢測到咽喉反流事件的患者有43例，陽性診斷率95.56%(43/45)。以pH<6.0作為標(biāo)準(zhǔn)閾值，24 h監(jiān)測時間內(nèi)檢測到咽喉反流事件的患者有38例，陽性診斷率84.44%(38/45)。Ryan指數(shù)分別與pH<6.0、pH<6.5作為閾值的LPRD陽性率比較，前者低于后兩者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，而pH<6.0、pH<6.5作為閾值的LPRD陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.063)。

2.3分別以Ryan指數(shù)、pH<6.0、pH<6.5作為標(biāo)準(zhǔn)判定LPRD陽性與RSI、RFS量表的一致性

依據(jù)RSI>13分和/或RFS>7分作為量表判斷LPRD陽性標(biāo)準(zhǔn)，符合量表陽性標(biāo)準(zhǔn)31例，陰性14例。以Ryan指數(shù)判定的結(jié)果與量表判定結(jié)果一致性差(κ=-0.087)，以pH<6.0為閾值判定結(jié)果與量表判定結(jié)果一致性一般(κ=0.219)，以pH<6.5為閾值判定結(jié)果與量表判定結(jié)果一致性差(κ=0.051)。三者相比，Ryan指數(shù)與量表的一致性最差，以pH<6.0作為閾值的判定結(jié)果與量表的一致性最佳(表1)。

表1 RSI和/或RFS評估LPRD陽性或陰性者與Ryan指數(shù)、pH<6.0、pH<6.5作為標(biāo)準(zhǔn)判定LPRD陽性、陰性者一致性分析

2.4以Ryan指數(shù)、pH<6.0及pH<6.5為閾值判定LPRD陽性的敏感度和特異度。

以RSI及RFS量表為參考，Ryan指數(shù)作為Dx-pH檢測結(jié)果判定LPRD的敏感度及特異度分別為16.3%[5/(5+26)]、 71.43%[10/(4+10)]；以pH<6.0為閾值作為Dx-pH檢測結(jié)果判定LPRD的敏感度及特異度分別為90.32%[28/(28+3)]、28.57%[4/(4+10)]；以pH<6.5為閾值作為Dx-pH檢測結(jié)果判定LPRD的敏感度及特異度分別為96.77%[30/(30+1)]、 7.14%[1/(1+13)]。

3 討論

早在20世紀(jì)60年代，喉部的損傷以及肉芽腫的形成就被認(rèn)為與酸反流密切相關(guān)。咽喉部酸性反流是導(dǎo)致許多咽喉部癥狀的重要因素，如聲嘶、咽部異物感、刺激性咳嗽、喉痙攣等，甚至近年的研究也顯示喉癌的發(fā)生也與咽喉反流有關(guān)聯(lián)。但是這些患者中僅有少數(shù)表現(xiàn)出典型的反流癥狀，如燒心及打嗝等?？梢岳?4 h胃食管反流監(jiān)測來明確胃食管反流性疾病，24 h雙通道腔內(nèi)阻抗聯(lián)合pH檢測可以診斷LPRD；而Becker等[7]認(rèn)為氣體反流或混合型反流也能夠改變咽部環(huán)境的pH值，可能也是LPRD的病因之一，但24 h胃食管反流檢測不能很好的檢測氣體反流是該類方法的一大缺陷，同時其結(jié)果分析高度依賴于人工，易產(chǎn)生誤差。Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)是近年來廣泛應(yīng)用的一種新型口咽pH檢測設(shè)備，它最大的特點是放置位置淺，痛苦小，可以應(yīng)用于兒童，并且在pH 1～7離體氣體和液體環(huán)境中Dx-pH探針比傳統(tǒng)探針具有更高的敏感性，收集到的反流信息更為全面。Ayazi等[6]于2009年提出Ryan指數(shù)，該指數(shù)結(jié)合了反流百分比時間、反流總次數(shù)及最長反流時間三個因素綜合計算得來，以直立位pH<5.5時的Ryan值>9.41和/或臥位pH<5.0時的Ryan值>6.79為Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)檢測咽喉反流陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)；這一標(biāo)準(zhǔn)沿用至今，并且成為咽喉反流性疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

然而近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者對Ryan指數(shù)診斷LPRD的敏感性提出了質(zhì)疑。Wilhelm等[8]研究發(fā)現(xiàn)對胃全切除術(shù)后的患者進行Dx-pH檢測，Ryan指數(shù)依舊可以得出陽性診斷，從而對Ryan指數(shù)作為LPRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了質(zhì)疑。有研究發(fā)現(xiàn)利用Ryan指數(shù)作為LPRD診斷標(biāo)準(zhǔn)，對LPRD的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibilor,PPI)治療沒有任何預(yù)測及指導(dǎo)價值[2]。Chiou等[9]發(fā)現(xiàn)利用Ryan指數(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)來判斷兒童的反流，有可能提高診斷的假陽性率。基于這些質(zhì)疑，尋找新的診斷LPRD的方法及標(biāo)準(zhǔn)成為研究熱點。Baliga等[10]提出唾液pH可以作為一種診斷標(biāo)記物，其處于酸性或者堿性對于黏膜的影響是不同的。胃反流物中含有的胃蛋白酶原在酸性環(huán)境可以被激活為胃蛋白酶，胃蛋白酶對咽喉部黏膜的損害遠(yuǎn)高于胃酸的直接刺激。Johnston等[11]研究表明，胃蛋白酶在pH=2.0時活性最高，隨pH值上升活性下降，在pH>6.5時失去活性。依據(jù)Wiener等[12]的研究成果，胃酸反流時從遠(yuǎn)端食管至口咽部的pH值呈梯度遞增趨勢，口咽部唾液pH值在6.5以下時均可以存在有活性的胃蛋白酶，從而誘發(fā)咽喉反流性疾病。再次回顧Ayazi[6]于2009年提出Ryan指數(shù)的文獻，發(fā)現(xiàn)55例志愿者例數(shù)較少，且沒有進行RSI及RFS的評分；其pH值的閾值設(shè)定為5.0、5.5，沒有考慮到唾液胃蛋白酶的存在，忽略了5.5～6.5的pH值活性區(qū)間，該Ryan指數(shù)的設(shè)定存在一定問題。Yadlapati等[13]多中心研究表明聯(lián)合唾液胃蛋白酶及口咽部pH值檢測診斷LPRD準(zhǔn)確性更高。故本研究將pH閾值設(shè)定適當(dāng)調(diào)高，以探索通過者臨界的pH閾值。

本研究將Dx-pH的pH閾值設(shè)定為pH<6.5、 pH<6.0,以這兩種標(biāo)準(zhǔn)下檢測到咽喉反流事件作為疑似LPRD患者，結(jié)果顯示LPRD陽性診斷率較以Ryan指數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)顯著提高，但pH<6.5、pH<6.0兩種閾值標(biāo)準(zhǔn)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。RSI及RFS量表作為咽喉反流診斷工具，其信度及效度均得到國內(nèi)外認(rèn)可，而Ryan指數(shù)、pH<6.5、pH<6.0三種標(biāo)準(zhǔn)與量表評分的診斷一致性對比，Ryan指數(shù)的一致性最差，以pH<6.0為標(biāo)準(zhǔn)一致性最佳。同時以RSI及RFS量表作為參考，計算三種方法診斷LPRD的敏感度及特異度，Ryan指數(shù)的敏感度最低，存在漏診的可能性最大；以pH<6.5為標(biāo)準(zhǔn)閾值時,特異度最低，存在過度診斷的可能性最高；以pH<6.0為標(biāo)準(zhǔn)閾值,敏感度及特異度達(dá)到了較好的均衡。因此，在臨床工作中，應(yīng)用Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)診斷咽喉反流性疾病時，建議參考pH<6.0閾值下的咽喉反流事件，可做出更貼近臨床實際的判斷。同時綜合更多反流信息的全新的Ryan指數(shù)的制定，可能將大大提高LPRD的診斷水平。但本研究樣本較少，需進一步擴大樣本量，以期探索更為精確的LPRD診斷標(biāo)準(zhǔn)，利于臨床診斷。