伍剛，武廣永，王棟梁，張志宇，劉志，劉如恩

北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100044； *通訊作者 劉如恩 liure@126.com

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種具有劇烈性、陣發(fā)性及復(fù)發(fā)性等特征的面部疼痛，常發(fā)生于三叉神經(jīng)單支或多支的支配區(qū)域[1]。TN可由輕微刺激觸發(fā)，伴有或無(wú)特定的扳機(jī)點(diǎn)。TN通常每次劇烈發(fā)作之間完全緩解，較少出現(xiàn)背景性疼痛，通常不伴有感覺(jué)障礙，與帶狀皰疹感染、多發(fā)性硬化和創(chuàng)傷后面部疼痛存在顯著區(qū)別[1]。TN的發(fā)生與神經(jīng)血管壓迫關(guān)系密切[2]；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能變化也可能起到促進(jìn)作用[3-5]。

人腦皮層靜息態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是研究患者腦功能變化的常用方法。常見(jiàn)的分析方法包括低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）。ALFF是計(jì)算與血氧水平依賴(lài)（blood oxygen level-dependent，BOLD）神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)在較低頻域（0.01～0.08 Hz）波動(dòng)的算法。ALFF和衍生算法（fractional ALFF，fALFF）在研究皮層活動(dòng)中具有較高的可靠性[6]。ReHo是計(jì)算給定體素和相鄰26體素BOLD信號(hào)之間簇相似性的一種神經(jīng)信號(hào)算法。研究表明，TN患者的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、前額葉皮質(zhì)、扣帶回、頂葉、腦島、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、丘腦和小腦出現(xiàn)腦改變[7-13]；而在部分研究中，TN患者的皮質(zhì)區(qū)域功能變化存在差異性。如TN患者丘腦功能可增加[10,12-13]、減少[11]或無(wú)激活變化[9,14]。

這種功能表現(xiàn)差異可能與若干因素相關(guān)。研究在樣本量大小、神經(jīng)活動(dòng)水平和所使用的成像參數(shù)均存在差異。為闡明TN不同腦區(qū)激活情況，本研究引入效應(yīng)尺度各向異性-標(biāo)記差異圖（anisotropy effect size signed differential mapping，AES-SDM）以識(shí)別已發(fā)表文獻(xiàn)中皮層功能變化的一致性；并用Meta分析的方法探討TN患者與健康對(duì)照（healthy controls，HC）受試者之間的腦區(qū)活動(dòng)變化。

1 資料與方法

1.1 研究選取 系統(tǒng)檢索 PubMed、Web of Knowledge、Embase、Science Direct和 CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表于1995年1月—2018年2月文獻(xiàn)。關(guān)鍵詞包括“TN”“三叉神經(jīng)痛”“面部疼痛”；“BOLD”或“血氧水平依賴(lài)”（英文和中文）。對(duì)所有潛在的相關(guān)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。所選研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①TN患者與HC受試者的對(duì)比研究；②使用靜息態(tài)BOLD信號(hào)處理中分析 fMRI數(shù)據(jù)集；③報(bào)告激活區(qū)的空間中的峰坐標(biāo)（使用Talarach或MNI空間坐標(biāo)系）。研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①個(gè)案報(bào)道；②研究?jī)H使用感興趣區(qū)（ROI）方法或基于種子體素的分析方法；③研究未使用TN診斷標(biāo)準(zhǔn)或研究數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重異質(zhì)性。所識(shí)別的文獻(xiàn)參考列表作為額外的搜索研究。由2位經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的高年資主治及以上職稱(chēng)的醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并對(duì)結(jié)果達(dá)成一致，遵循PRISMA流程和要求[15]。

1.2 主要 Meta分析 使用AES-SDM 軟件（http://www.sdmproject.com/software）分析TN患者和HC受試者之間的ReHo或ALFFs[16-17]。Talarach空間中的峰值坐標(biāo)轉(zhuǎn)換為 MNI空間（http://www.brainmap.org/icbm-2tal/）。實(shí)驗(yàn)中，如結(jié)果為z值，需要轉(zhuǎn)換成t值使用（www.sdmproject.com/utilities/?show=Statistics）。AES-SDM 重建各個(gè)原始研究中腦區(qū)活化增加和減少的效應(yīng)尺度和統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。AES-SDM 使用蒙特卡洛隨機(jī)效應(yīng)模型將統(tǒng)計(jì)圖進(jìn)行整合，具有統(tǒng)計(jì)意義閾值設(shè)定為至少10個(gè)體素P<0.005[16]。重建簇坐標(biāo)的過(guò)程包括將原始峰坐標(biāo)t值轉(zhuǎn)化為Hedges效應(yīng)尺度，然后應(yīng)用高斯核使鄰近峰坐標(biāo)體素進(jìn)行非均一化模糊[16]。使用 Mango軟件（http://ric.uthscsa.edu/mango/index.html）在 MNI標(biāo)準(zhǔn)空間模板（ch2.nii）中容積渲染具有顯著差異的皮層簇。

1.3 補(bǔ)充分析 采用 Egger法對(duì)顯著簇中峰值體素的效應(yīng)尺度進(jìn)行檢驗(yàn)。計(jì)算研究之間的異質(zhì)性，以評(píng)估產(chǎn)生異質(zhì)性的腦區(qū)。Jacknife敏感分析用于評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性[18]。皮層顯著性激活簇的峰值坐標(biāo)用于創(chuàng)建漏斗圖和Meta回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 納入Meta分析文獻(xiàn) 共檢索到142篇文獻(xiàn)，8篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中英文文獻(xiàn)3篇、中文文獻(xiàn)5篇。所選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)其他可納入文獻(xiàn)。研究中使用多種靜息態(tài)分析方法，如ALFFs和ReHo。文獻(xiàn)[14]使用ALFF和ReHo方法進(jìn)行分析，依據(jù)研究方法不同拆分為2項(xiàng)獨(dú)立研究；文獻(xiàn)[11]對(duì)不同側(cè)別的TN分別進(jìn)行皮層功能研究，依據(jù)側(cè)別不同拆分為2項(xiàng)獨(dú)立研究。最終8篇文獻(xiàn)[7-13,19（]10項(xiàng)研究）納入Meta分析，共計(jì)232例TN患者和251例HC受試者。其中TN患者和HC受試者年齡與性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果 AES-SDM 分析的結(jié)果匯總見(jiàn)表2。TN患者與HC受試者比較Meta分析圖顯示，右顳下回（BA 20）、右小腦（半球小葉VI）（Egger試驗(yàn)：偏倚6.78、t=2.15、P=0.064）和左丘腦（Egger試驗(yàn)：偏倚-4.91，t=-1.47，P=0.181）顯著增加。TN患者左側(cè)舌側(cè)回（BA 19）顯著減少（Egger試驗(yàn)：偏倚0.31，t=0.08，P=0.935），見(jiàn)圖1。在Jacknife敏感度分析中，結(jié)果保持不變。Meta回歸分析表明年齡和病程組間差異無(wú)顯著影響。

表1 Meta分析納入文獻(xiàn)情況

表2 TN對(duì)比HC顯著性變化腦區(qū)坐標(biāo)

圖1 Meta分析中TN患者對(duì)比HC受試者靜息態(tài)腦區(qū)激活程度活性升高（紅色），激活程度降低（藍(lán)色）。R-cerebellum：右側(cè)小腦；R-ITG：右側(cè)顳下回；L-thalamus：左側(cè)丘腦；L-lingual gyrus：左側(cè)舌回

3 討論

本文引入 AES-SDM 分析方法整合腦功能激活圖，證實(shí)腦功能的一系列變化，包括在右顳下回、右小腦、左前丘腦的激活增加，而在TN患者的左側(cè)舌回則較HC受試者減少。

本研究中，靜息態(tài)fMRI示TN患者右顳下回激活明顯高于HC受試者。有研究通過(guò)體素形態(tài)分析認(rèn)為，顳下回的體積與 TN疾病的持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[20-21]；而Wang等[22]使用ALFF分析方法發(fā)現(xiàn)TN患者的顳葉激活增強(qiáng)，與本研究結(jié)果相符。顳葉具有復(fù)雜的調(diào)控功能，是靜息態(tài)默認(rèn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一部分[23]；且與調(diào)解疼痛的識(shí)別和回憶有關(guān)[24]。顳下回是大腦多維度感覺(jué)加工的主要節(jié)點(diǎn)。在TN患者中激活顯著升高，可能反映了其參與處理TN發(fā)生時(shí)來(lái)自外周自發(fā)“點(diǎn)燃”痛覺(jué)信號(hào)沖動(dòng)；也可能是由于其作為疼痛網(wǎng)絡(luò)矩陣信息處理節(jié)點(diǎn)的一部分有關(guān)[25]。

本研究發(fā)現(xiàn)，鄰近右側(cè)顳下回的小腦皮質(zhì)活動(dòng)性增加。既往研究表明，疼痛刺激可導(dǎo)致小腦功能活動(dòng)升高[26]。小腦小葉VI、CRUS1和CRUS2與右丘腦、背側(cè)頂葉區(qū)、扣帶回皮質(zhì)和前腦島形成網(wǎng)絡(luò)功能相關(guān)，具有疼痛評(píng)估特性[27]。TN患者部分小腦體積減小，可能與疼痛感知和調(diào)節(jié)相關(guān)[20]。小腦具有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感多重網(wǎng)絡(luò)功能。這也從另一個(gè)角度解釋為小腦結(jié)構(gòu)功能本身與多維度疼痛感知相匹配[26]。TN患者除面部疼痛外，還經(jīng)常伴有抑郁、焦慮等情緒問(wèn)題。TN患者小腦皮質(zhì)ReHo激活程度升高可解釋腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)自發(fā)性疼痛的適應(yīng)性變化[28]。

丘腦是慢性疼痛的重要相關(guān)區(qū)域。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TN患者丘腦的激活在靜息狀態(tài)增加?；隗w素的形態(tài)分析認(rèn)為T(mén)N患者的丘腦體積減小[15]，推測(cè)其原因?yàn)樘弁匆种菩陨窠?jīng)元的丟失，導(dǎo)致神經(jīng)激活閾值下降，進(jìn)而觸發(fā)頻繁的丘腦神經(jīng)元爆發(fā)性放電，損害規(guī)律性丘腦-皮質(zhì)信息傳遞節(jié)律[29]；而反復(fù)的傷害性傳入信號(hào)沖動(dòng)可導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞受損和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化[30]。在病理性疼痛的丘腦，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)元電生理異常變化可能與丘腦和 ReHo和ALFF變化相偶聯(lián)[29,31]。本Meta分析結(jié)果（包括ReHo和ALFF）也與上述假設(shè)相近似，證實(shí)TN患者丘腦靜息態(tài)激活程度升高這一現(xiàn)象。

舌回是枕葉視覺(jué)聯(lián)想皮層的一部分，對(duì)應(yīng)于觀(guān)察到的動(dòng)作和視覺(jué)記憶。舌回為是疼痛矩陣的一部分，是情緒控制、認(rèn)知和決策整合的中樞。在任務(wù)態(tài)fMRI研究和Meta分析中隨著疼痛感知的增加，舌回激活增加[32]。相反，本Meta分析發(fā)現(xiàn)TN患者的靜息態(tài)fMRI研究中舌回激活減少，推測(cè)原因?yàn)閷?duì)痛覺(jué)的處理過(guò)程中任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)舌回所扮演的角色不完全一致。TN的特點(diǎn)包括自發(fā)性、反復(fù)性和實(shí)驗(yàn)性、傷害性疼痛在對(duì)腦區(qū)激活的時(shí)間-空間分布上存在差異。此外，TN由于反復(fù)發(fā)作難以忍受，對(duì)患者遺留痛苦記憶，持續(xù)影響患者的情緒。舌回的激活減少可能是這種不良情緒適應(yīng)性代償?shù)慕Y(jié)果，或是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)慢性疼痛的自我保護(hù)性回避[33]。

TN的感知過(guò)程與默認(rèn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和痛覺(jué)矩陣共享一些重要的神經(jīng)節(jié)點(diǎn)（或腦區(qū)）[4]。在TN的“處理流程和信息集成”中，右顳下回、右小腦、左丘腦和左舌回組成TN患者腦中獨(dú)特的疼痛矩陣。TN可能與其他疼痛的感覺(jué)機(jī)制相重疊，并表現(xiàn)出與其他慢性疼痛相似的特征。本研究初步匯總分析了TN靜息態(tài)fMRI研究結(jié)果，標(biāo)記了存在共性變化的腦區(qū)。這些區(qū)域可能與TN的中樞病理機(jī)制關(guān)系密切，有必要對(duì)上述區(qū)域進(jìn)行深入研究。

本研究結(jié)果顯示，TN患者右顳下回、右小腦和左丘腦激活顯著升高，左側(cè)舌側(cè)回激活顯著下降，提示皮層靜息態(tài)功能變化存在偏側(cè)現(xiàn)象。盡管由于入選資料的樣本量限制、選擇性偏倚造成的統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏差；但三叉神經(jīng)系統(tǒng)可以向雙側(cè)丘腦上行系統(tǒng)進(jìn)行投射，但在TN中樞結(jié)構(gòu)變化存在交叉偏側(cè)的特點(diǎn)[29,34]。因此在新的TN靜息態(tài)MRI對(duì)照研究中，選擇相同癥狀側(cè)病例或在數(shù)據(jù)后處理階段對(duì)異側(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行鏡像轉(zhuǎn)換具有一定的意義。

本研究所涉及研究文獻(xiàn)缺乏疼痛相關(guān)臨床信息匯總及評(píng)價(jià)。因此，以上結(jié)果僅具有一般意義，如詳細(xì)了解TN的確切中樞機(jī)制仍需開(kāi)展更多深入的臨床研究；此外，本研究因納入變異影響較大，對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生偏倚。