余坷坪， 王成劍， 李 里， 郭 麗， 舒 群

（1.重慶市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 重慶400013；2. 重慶市渝中區(qū)七星崗街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，重慶400000）

近年來，糖尿病發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，它是一種多基因遺傳疾病，胰島素分泌不足及抵抗是其重要發(fā)病機(jī)制，后者主要來自脂肪組織，所分泌的脂肪因子對其發(fā)生發(fā)展起著重要作用［1］，此時機(jī)體內(nèi)臟脂肪動員相對于皮下脂肪更多。由于脂肪代謝時肝臟為重要器官，故胰島素抵抗發(fā)生在很大程度上與內(nèi)臟脂肪因子相關(guān)［2］。

視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4） 屬于內(nèi)臟脂肪因子，脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白（A-FABP） 屬于脂肪因子，β 抑制蛋白2 （β-arrestin2） 屬于支架蛋白［3］。甘精胰島素作為新型長效胰島素類似物，注射2 h 內(nèi)能有效發(fā)揮作用，而且近年來中醫(yī)藥在治療糖尿病過程中發(fā)揮著一定優(yōu)勢，故本研究考察消渴康顆粒聯(lián)合甘精胰島素對糖尿病患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016 年8 至2017 年7 月于重慶市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的68 例糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為①臨床診斷與《2010 美國糖尿病協(xié)會糖尿病治療指南》［4］中的標(biāo)準(zhǔn)相符；②治療前3 d未使用過任何降脂、降糖藥物；③治療前未進(jìn)行運動；④無酗酒；⑤精神狀態(tài)良好，能進(jìn)行正常溝通交流。排除標(biāo)準(zhǔn)為①糖尿病急、慢性并發(fā)癥；②自身免疫性疾病、惡性腫瘤等其他疾病合并；③心、肝、腎等嚴(yán)重器官疾病合并。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法，將患者分為觀察組（32 例） 和對照組（36 例），觀察組男性21 例，女性11 例；年齡43～76 歲，平均（58.54±4.54） 歲；病程2 ～7 年，平均（4.21±0.76） 年；體質(zhì)量指數(shù)23 ～28 kg／m2，平均（25.43±0.65） kg／m2，而對照組男性24 例，女性12 例；年齡44 ～77 歲，平均（59.01±4.52）歲；病程3～8 年，平均（4.28±0.81） 年；體質(zhì)量指數(shù)22 ～27 kg／m2，平均（25.31±0.62） kg／m2，2 組患者性別、年齡、病程比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 給藥 患者予以運動指導(dǎo)、飲食干預(yù)、健康宣教等常規(guī)治療，對照組皮下注射甘精胰島素注射液［賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，3 mL ∶300單位，批號20160614］，劑量0.2 U／kg，睡前注射；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用消渴康顆粒（河北萬邦復(fù)臨藥業(yè)有限公司， 9 g×9 袋， 批號20160515），1 袋／次，3 次／d，飯前溫水服用。2組療程均為3 個月。

1.3 指標(biāo)檢測

1.3.1 臨床療效 空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 hPG） 水平降低程度超過40%或恢復(fù)至正常，臨床癥狀及體征消失，為顯效；FBG、2 hPG水平降低程度為20%～40%，臨床癥狀及體征顯著改善，為有效；血糖水平、臨床癥狀、體征未變化甚至惡化，為無效［5］?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 RBP4、A-FABP、β-arrestin2、血糖水平及胰島素、血液流變學(xué)指標(biāo) 治療前后抽取患者外周靜脈血各10 mL，置于10 只抗凝管中，3 500 r／min離心分離血清，于-20 ℃低溫箱中待測，酶聯(lián)免疫吸附法檢測RBP4、A-FABP、β-arrestin2 水平，相應(yīng)試劑盒購自賽默飛世爾科技公司；乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白（HbAlc） 水平；羅氏指尖血糖儀檢測空腹血糖 （FBG）、 餐后2 h 血糖（2 hPG） 水平；胰島素放射免疫雙抗體法檢測空腹胰島素（FINS） 水平，并計算胰島素敏感指數(shù)（HOMA-ISI）、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；IBY-B6A 自清洗旋轉(zhuǎn)式血液黏度儀（北京普利生儀器有限公司） 檢測血漿黏度、全血低切、全血高切。再取患者治療前后尿液，全自動生化分析儀檢測血漿肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN） 水平；取清晨中段尿，從第1 次標(biāo)本留取時間到最后留取時間共為24 h，混合所有尿液后檢測尿白蛋白排泄率（UAER）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 11.5 軟件進(jìn)行處理，計量資料以表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 表1 顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較［例（%） ］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%） ］

2.2 血清指標(biāo) 表2 顯示，治療后2 組RBP4、AFABP 水平顯著降低（P＜0.05），β-arrestin2 水平顯著升高 （P ＜0.05）， 以觀察組更明顯 （P ＜0.05）。

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

2.3 血糖指標(biāo) 表3 顯示，治療后2 組HbAlc、FBC、2 hPG 水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

2.4 胰島素指標(biāo) 表4 顯示，治療后2 組FINS 水平、HOMA-IR 顯著降低（P ＜0.05），HOMA-ISI、HOMA-β 顯著升高（P ＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組胰島素指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of insulin indices between the two groups

表4 2 組胰島素指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of insulin indices between the two groups

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

FINS／（U·mL-1）HOMA-ISI HOMA-βHOMA-IR觀對察照組組組（（別nn==33 26） ） 22 78..治80 42療± ±前22.. 99 18 1 62..74治28± ±療01..后67 12 ??# 0 0..00治11 45療± ±00前..00 00 34 00..00 85治21± ±療00..后00 00 65??# 4 4 12..治40 35療± ±前44.. 78 61 65 81..46治35± ±療65..后35 21 ??#4 4..治89 74療± ±00前..55 26 12..36治48± ±療00..后12 76? ?#

2.5 血液流變學(xué)指標(biāo) 表5 顯示，治療后2 組血漿黏度、 全血低切、 全血高切顯著降低 （P ＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of hemorheology indices between the two groups

表5 2 組血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of hemorheology indices between the two groups

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

觀對察照組組組（（別nn==33 26） ） 22..治44 25療± ±血00前..漿22 79黏度／（m 12 P..a20· 治34 s± ±） 療00..后12 42 ??# 1 1 00..治89 51療±±全前11..血 45 82低切／（m 79 P..a00· 治26 s± ±） 療00..后79 34 ??# 5 5..治22 15療± ±00前..全55 48血高切／（m 34 P..a22· 治48 s± ±） 療00..后34 17? ?#

2.6 腎功能指標(biāo) 表6 顯示，治療后2 組Scr、BUN、UAER 水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

3 討論

糖尿病已成為繼癌癥、心腦血管疾病之后的第三大疾病，由于患者長時間高血糖，會導(dǎo)致心臟、腎臟、血管、神經(jīng)等慢性受損，對健康造成嚴(yán)重威脅，其發(fā)生主要與遺傳、胰島功能障礙、自身免疫功能障礙等因素有關(guān)［6-7］，治療以改善糖調(diào)節(jié)受損、調(diào)節(jié)胰島素抵抗為主，在控制疾病時部分患者可通過運動、飲食加以控制，但大部分依然以藥物治療為主。臨床上較常見的降糖藥物主要有α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、雙胍類、磺脲類，尤其是在肥胖、超重型患者中常將雙胍類作為控制高血糖的一線藥物，較常見的有鹽酸二甲雙胍，在降低血糖水平過程中主要是通過降低肝臟葡萄糖輸出而實現(xiàn)的，盡管單用該藥物不會導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，但常會出現(xiàn)胃腸道不適，故臨床常將胰島素分泌劑和胰島素聯(lián)合使用［8-9］。然而，臨床上大部分患者入院檢查時已不再處于疾病早期，單藥降糖治療難以有效改善臨床癥狀，特別是對于胰島素抵抗、病程長的患者。

甘精胰島素屬于較典型的胰島素類似物，經(jīng)基因重組技術(shù)而成，具有長效性強(qiáng)等特征，在臨床治療中通過皮下注射能長時間發(fā)揮作用［10］，對消化系統(tǒng)刺激性較小，不會出現(xiàn)峰值，有助于血糖維持在平穩(wěn)狀態(tài)［11］。中醫(yī)將糖尿病劃分至“消渴病”范疇，主要有“脾癉” “消渴” “消癉” 階段，其中“脾癉” 階段表現(xiàn)為積熱傷陰、陰虛燥熱， “消渴” 階段表現(xiàn)為燥熱傷陰， “消癉” 階段表現(xiàn)為陰陽俱虛，損傷肝脾腎［12］，故糖尿病中早期癥狀為陰虛熱盛，主要由氣陰兩虛、陰虛燥熱而致，治療應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎、益脾健胃、養(yǎng)陰生津、清肺潤燥為主。消渴康顆粒由南五味子、枇杷葉、山茱萸、澤瀉、丹參、黨參、牛膝、玉竹、天花粉、玄參、麥冬、生地黃、知母、石膏等藥材組成，方中南五味子具有益氣養(yǎng)陰、止渴生津作用，可改善機(jī)體對糖的利用；枇杷葉能促使胰島素分泌，增強(qiáng)免疫力；山茱萸、生地黃具有清熱生津、養(yǎng)陰補(bǔ)血功能；天花粉、麥冬止渴潤燥；知母清熱瀉火，潤肺生津；玉竹能增強(qiáng)胰島素敏感性，阻礙糖原酵解，有助于β 細(xì)胞修復(fù)，發(fā)揮止渴作用［13-14］，共奏滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰益胃、滋陰潤肺、清熱瀉火的作用，有助于人體陰陽平衡，調(diào)和氣血津液。本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者予以消渴康顆粒聯(lián)合甘精胰島素后，血糖水平、血液流變學(xué)指標(biāo)、腎功能均明顯改善，并優(yōu)于單用甘精胰島素，同時臨床有效率也明顯升高。

在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中，始終與胰島素抵抗有關(guān)，患者主要表現(xiàn)為胰島素難以正常發(fā)揮生理功能，導(dǎo)致血糖水平居高不下，出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，對胰島β 細(xì)胞造成直接損傷。RBP4 主要由脂肪組織所分泌的脂肪源性有關(guān)因子組成，作為視黃醇結(jié)合蛋白家族的成員，在干預(yù)胰島素受體IRS1-Ras-MAPK 信號傳導(dǎo)通路時可影響患者胰島素抵抗；AFABP 作為新型脂肪因子，能有效調(diào)節(jié)胰島素抵抗形成、葡萄糖代謝、人體脂類蛋白，主要對脂肪酸吸收、轉(zhuǎn)運、代謝起著調(diào)節(jié)作用；而β-arrestin2 因子，作為抑制蛋白家族中的成員，主要分布在腎臟、心臟、腦部等組織中，受到多因素調(diào)節(jié)性影響，作為橋接蛋白能和細(xì)胞中多種信號分子發(fā)揮作用，有助于細(xì)胞內(nèi)外信號傳遞，從而出現(xiàn)免疫應(yīng)答或細(xì)胞增殖、凋亡［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，患者予以消渴康顆粒聯(lián)合甘精胰島素后，胰島素指標(biāo)明顯改善，RBP4、A-FABP 水平明顯降低，β-arrestin2 水平明顯上升，表明聯(lián)合用藥更能增強(qiáng)胰島素敏感性，從而能改善血糖水平，提高臨床有效性。

綜上所述，消渴康顆粒聯(lián)合甘精胰島素治療糖尿病患者時，能有效降低血清RBP4、A-FABP 水平，升高血清β-arrestin2 水平，改善胰島素抵抗和臨床癥狀。