劉詩瑤

在過去的十幾年里，中國海洋生物醫(yī)藥取得了長足發(fā)展，行業(yè)增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元，增長了十幾倍。

去年，由中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸”（GV-971）順利完成臨床Ⅲ期試驗，在新藥研制上邁過了最關(guān)鍵的一步。該藥物是從海藻中提取的海洋寡糖類分子，其新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征，為阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開辟了新路徑。

海洋生物醫(yī)藥行業(yè)增加值增長了十幾倍

海洋約占地球表面積的71%，是巨大的生物資源庫。以海洋生物和海洋礦物中的有效成分為基礎(chǔ)開發(fā)的藥物就是海洋藥物。據(jù)中國海洋大學(xué)、青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點國家實驗室學(xué)委會主任管華詩院士介紹，目前認識和開發(fā)的海洋藥物主要來自海洋生物資源。

人類主要生活在陸地上，所研發(fā)的藥物主要來源于陸地，但使用多了，就有可能產(chǎn)生耐藥性。于是，人們將目光轉(zhuǎn)向了浩瀚深邃的海洋。

除了夠新，海洋藥物還夠“奇”。據(jù)管華詩介紹，為了適應(yīng)在深海環(huán)境中的生存、繁衍、防御等活動，深海生物進化出了獨特的基因，耐寒耐熱耐高壓等，能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)奇特、活性多樣顯著的海洋天然產(chǎn)物，它們?yōu)楝F(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)信息，是腫瘤、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等人類重大疾病藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。

中國海洋大學(xué)于廣利教授介紹說，半個多世紀以來，全球共有13個海洋創(chuàng)新藥物被批準上市，其中管華詩院士1985年開發(fā)上市的我國首個海洋新藥藻酸雙酯鈉（ PSS）就是其中之一。進入2 1世紀后，海洋藥物的開發(fā)和上市速度明顯加快，十幾年間，先后有8個海洋藥物被美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）或歐盟EMEA（歐洲藥品評估局）批準上市。到2016年，海洋藥物的全球市場達到86億美元，已成為藍色經(jīng)濟發(fā)展中的重要一極。

據(jù)了解，世界各國尤其是美國、日本及歐盟等國家紛紛制訂相應(yīng)計劃，斥巨資開發(fā)海洋生物資源，海洋藥物已經(jīng)成為國際醫(yī)藥領(lǐng)域競爭的熱點。

中科院海洋所史大永研究員告訴記者，1979年我國首次召開了海洋藥物開發(fā)座談會，標志著我國海洋藥物開發(fā)研究得到了國家重視。1996年海洋藥物開發(fā)納入國家863發(fā)展計劃，表明了以海洋活性物質(zhì)和海洋藥物資源開發(fā)利用為核心的海洋生物醫(yī)藥等海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，已成為未來一個階段海洋產(chǎn)業(yè)發(fā)展的潮流。

“目前，藻酸雙酯鈉、甘糖酯等海洋糖類新藥和幾十余種海洋保健產(chǎn)品已經(jīng)獲得國家批準上市。在過去的十幾年里，中國海洋生物醫(yī)藥取得了長足發(fā)展，行業(yè)增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元，增長了十幾倍?！笔反笥勒f。

任何一個環(huán)節(jié)出問題，都會讓新藥“夭折”

向大海要“藥”，并不容易。

史大永說，首先是采樣難。要“藥”的第一步是到海里獲取海洋天然產(chǎn)物，海洋生物活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)特異而復(fù)雜，且含量極微。這需要深海設(shè)備的支撐，這對于任何國家來說都是一筆不小的投入。其次是培養(yǎng)難，從海洋采集完生物資源，僅僅是完成了最前端步驟，還需在陸地上充分模擬海洋環(huán)境，對生物進行培養(yǎng)，延續(xù)研究。

“再次是研發(fā)難，從化合物到活性化合物、先導(dǎo)化合物、候選藥物，最終通過I、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗形成市場上的藥物，鏈條上任何一個環(huán)節(jié)出問題，都會讓新藥‘夭折?！弊匀毁Y源部第三海洋研究所楊獻文研究員表示，若無企業(yè)參與，單純依靠高校和科研院所很難進行新藥研發(fā)。

盡管困難重重，我國科研人員和制藥公司依然堅持不懈地投入海洋藥物開發(fā)，并取得了一定成果。自然資源部第三海洋研究所、中科院海洋所、中國海洋大學(xué)、中山大學(xué)等科研院所及高校都是海洋藥物開發(fā)的重要力量。

楊獻文團隊依托世界上最大的深海微生物資源庫一一中國海洋微生物菌種保藏管理中心（ MCCC），正在對庫藏的2萬多株深海微生物進行研究。通過和廈門一家制藥公司合作，針對肝癌、宮頸癌等5種癌癥，從深海微生物中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤先導(dǎo)化合物。目前他們已完成700多株微生物的挖掘工作，從中發(fā)現(xiàn)一個具有很好開發(fā)應(yīng)用潛力的先導(dǎo)化合物。

史大永課題組正在為治療糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ PTPIB）是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要負性調(diào)控因子，已成為治療2型糖尿病極具吸引力的靶點?！拔覀冮_展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究，構(gòu)建了溴系化合物生物活性信息庫?！笔反笥勒f，他們對溴系化合物庫進行酶水平、細胞水平的體外活性篩選，發(fā)現(xiàn)具有強PTPIB抑制活性的化合物12種。其中，以天然溴化物BPN為先導(dǎo)，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物“海普諾”，不僅結(jié)構(gòu)新穎，而且對PTPIB具有更強的抑制活性，可用于治療2型糖尿病及肥胖。

于廣利課題組正在努力開發(fā)海洋糖類藥物?！巴ㄟ^分析國內(nèi)外開發(fā)上市的海洋藥物的結(jié)構(gòu)特點，不難發(fā)現(xiàn)，基于糖的藥物占有很大比重，最近成功由中國海洋大學(xué)等三家單位聯(lián)合研發(fā)的抗阿爾茨海默病新藥GV-971也是海洋糖類藥物?！庇趶V利說。

加快產(chǎn)學(xué)研合作

近年來，盡管我國的海洋生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展較快，但與發(fā)達國家還有不小的差距。

首先，海洋生物基礎(chǔ)研究有待提升。我國海洋生物的化學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等多方面的基礎(chǔ)理論研究仍相對薄弱?！皣鴥?nèi)的海洋藥物研究多停留在初級代謝產(chǎn)物的研發(fā)階段，應(yīng)當注重海洋生物的基礎(chǔ)研究，多學(xué)科交叉，集中研發(fā)具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導(dǎo)化合物?！笔反笥勒f。

其次，科研投入有待加強，企業(yè)融資渠道有待打通。據(jù)了解，我國每年的海洋藥物研發(fā)經(jīng)費與發(fā)達國家相比差距較大。當前，我國海洋醫(yī)藥與生物制品企業(yè)以中小企業(yè)為主，多處于初創(chuàng)期和成長期，實力較弱，普遍存在融資困難、研發(fā)投入嚴重不足等問題?！皣H上開發(fā)一個新藥一般需要篩選8000個左右的化合物，需要十幾年時間，耗資十幾億美元?！笔反笥勒J為，有關(guān)部門應(yīng)重視海洋藥物的研發(fā)，企業(yè)、風險資金及銀行金融機構(gòu)應(yīng)加大投資力度。

同時，產(chǎn)學(xué)研合作有待加強。無論是立項、投資，還是藥物開發(fā)、銷售推廣，企業(yè)都應(yīng)該是海洋藥物研發(fā)的主體。而目前我國關(guān)于海洋生物醫(yī)藥方面的研究工作，大部分還是由高校和科研院所完成。楊獻文認為，我國一些具備轉(zhuǎn)化前景的海洋藥物研發(fā)項目，盡管具有很好的科研基礎(chǔ)，但由于缺乏必要的工程化研究和中試實驗等產(chǎn)業(yè)化前期研究而遲遲不能轉(zhuǎn)化。史大永認為，高校和科研院所擁有科技開發(fā)實力，但對市場往往不如企業(yè)敏感，應(yīng)當加快推動產(chǎn)學(xué)研合作，把好的成果變成新藥。

管華詩建議，要在全國范圍內(nèi)形成海洋藥物開發(fā)互利共贏的合作機制。例如實施“藍色藥庫”大科學(xué)計劃，將全國最優(yōu)秀的海洋科研力量集合起來，強化工程化、產(chǎn)業(yè)化開發(fā)平臺建設(shè)，讓最頂尖的團隊組合在一起協(xié)同創(chuàng)新，形成海洋藥物開發(fā)的全鏈條。