王新梅，欒念旭，張妍，王玉香

(1 青島市第九人民醫(yī)院，山東青島266002；2 青島市市立醫(yī)院；3 青島市李滄區(qū)中心醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展[1,2]。目前，我國(guó)40歲以上人群COPD的發(fā)病率為8.2%，近年隨著環(huán)境污染加重和人口老齡化加劇，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅中老年人健康的重要疾病之一[3]。COPD急性加重期(AECOPD)通常指在疾病過(guò)程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短或喘息等臨床癥狀加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)明顯加重。AECOPD病情較重，是導(dǎo)致患者多次住院甚至死亡的重要原因[4]。有研究表明，AECOPD患者出院后6個(gè)月內(nèi)再住院率超過(guò)50%，病死率約11%[5]。因此，早期評(píng)估AECOPD病情并制定積極有效的干預(yù)措施，對(duì)緩解病情和改善預(yù)后具有重要意義。目前，臨床診斷AECOPD主要依靠臨床癥狀和體征，具有明顯的滯后性，故尋找敏感、特異的生物學(xué)標(biāo)志物成為近年研究的熱點(diǎn)。氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子參與其中[6]。顆粒蛋白前體(PGRN)是一種分泌性糖蛋白，可參與炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)、生長(zhǎng)發(fā)育等病理生理活動(dòng)[7]。但血清PGRN能否作為AECOPD病情評(píng)估和預(yù)后判斷的指標(biāo)尚不清楚。本研究觀察了AECOPD患者血清PGRN水平變化及其在病情評(píng)估和預(yù)后判斷中的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年3月～2018年9月青島市第九人民醫(yī)院收治的AECOPD患者97例(AECOPD組)。所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其臨床癥狀和體征符合急性加重期表現(xiàn)。排除合并心功能不全、肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病或入組前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)免疫抑制劑，合并支氣管擴(kuò)張癥、哮喘、肺結(jié)核等可能影響本研究結(jié)果的肺部疾病以及妊娠期或哺乳期女性。其中，男51例、女46例，年齡(68.24±8.19)歲，BMI(24.10±3.97)kg/m2，COPD病程(8.97±1.22)年；肺功能分級(jí)[9]：Ⅰ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)19例；入院28 d內(nèi)死亡20例，存活77例。同期選擇正在隨訪的穩(wěn)定期COPD患者60例(SCOPD組)，男38例、女22例，年齡(69.07±7.83)歲，BMI(22.86±4.12)kg/m2，COPD病程(9.25±1.08)年。同期另選體檢健康者60例(對(duì)照組)，男34例、女26例，年齡(68.92±8.68)歲，BMI(23.75±3.64)kg/m2。三組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經(jīng)青島市第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.2 血清PGRN檢測(cè) AECOPD組入組次日，SCOPD組和對(duì)照組入組當(dāng)日，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，留取血清，-80 ℃保存待測(cè)。采用DT480全自動(dòng)生化分析儀、ELISA法檢測(cè)血清PGRN。試劑盒由美國(guó)R&D公司提供。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 肺功能檢測(cè) AECOPD組入組次日，SCOPD組和對(duì)照組入組當(dāng)日，在安靜環(huán)境下采用Masterscope肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，計(jì)算FEV1/FVC。

2 結(jié)果

2.1 三組血清PGRN水平和肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 三組血清PGRN水平和肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與SCOPD組比較，#P<0.05。

2.2 AECOPD不同肺功能分級(jí)者血清PGRN水平和肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 AECOPD不同肺功能分級(jí)者血清PGRN水平和肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與肺功能Ⅰ級(jí)者比較，*P<0.05；與肺功能Ⅱ級(jí)者比較，#P<0.05；與肺功能Ⅲ級(jí)者比較，△P<0.05。

2.3 AECOPD患者血清PGRN水平與肺功能相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 Pearson相關(guān)分析顯示，AECOPD患者血清PGRN水平與FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.672、-0.716、-0.758，P均<0.05)。

2.4 血清PGRN水平對(duì)AECOPD患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 AECOPD患者入院28 d內(nèi)死亡20例、存活77例。存活者與死亡者血清PGRN水平分別為(181.87±22.63)、(236.50±19.97)ng/mL。存活者血清PGRN水平明顯低于死亡者(t=-9.841，P<0.01)。繪制血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線，結(jié)果顯示，血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線下面積為0.891(95%CI：0.838～0.945)，最佳截?cái)嘀禐?96.37 ng/mL，此時(shí)血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的敏感性為89%、特異性為83%、準(zhǔn)確性為87%。見(jiàn)圖1。

圖1 血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線

3 討論

近年來(lái)，隨著環(huán)境污染加重和人口老齡化加劇，COPD的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。AECOPD是COPD病程中的重要事件，常導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降，使病死率和病殘率升高，患者生活質(zhì)量明顯下降[10,11]。急性加重病史、肺功能分級(jí)、COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分以及呼吸困難指數(shù)評(píng)分等是現(xiàn)階段評(píng)估AECOPD病情的重要手段[12]。部分COPD患者臨床表現(xiàn)隱匿，常無(wú)急性加重病史，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估病情程度；肺功能分級(jí)的評(píng)估主要依賴于患者配合程度，波動(dòng)較大，難以反映患者真實(shí)病情；COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分以及呼吸困難指數(shù)評(píng)分的主導(dǎo)者是臨床醫(yī)師，評(píng)估的準(zhǔn)確性依賴于醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，不同醫(yī)師可能對(duì)病情判斷的結(jié)果不同。因此，需要尋找敏感性、特異性均較高的客觀生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)評(píng)估病情和判斷預(yù)后成為臨床研究的熱點(diǎn)。

氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子參與其中。因此，炎癥反應(yīng)是AECOPD發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制[13,14]。PGRN是一種分泌性糖蛋白，可介導(dǎo)胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)等病理生理過(guò)程。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PGRN還可參與炎癥反應(yīng)。安宏玉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PGRN或其水解產(chǎn)物GRN可作為Toll樣受體9的信號(hào)通路輔助因子，參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生、發(fā)展。李春江等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PGRN與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病及其病情程度密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，PGRN在炎癥反應(yīng)過(guò)程中扮演重要角色。但其能否作為AECOPD病情評(píng)估和預(yù)后判斷的指標(biāo)尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，AECOPD組血清PGRN水平明顯高于SCOPD組和對(duì)照組，提示血清PGRN可參與AECOPD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。一方面PGRN可刺激單核巨噬細(xì)胞遷移并分泌TNF-α、IL-1β，進(jìn)而促進(jìn)并加重炎癥反應(yīng)[18]；另一方面PGRN能促進(jìn)巨噬細(xì)胞大量聚集在脂肪組織中，并能將募集到的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎癥細(xì)胞，繼而生成促炎癥因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)AECOPD的發(fā)生、發(fā)展[19]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組FEV1、FVC、FEV1/FVC均明顯低于SCOPD和對(duì)照組，即AECOPD患者肺功能較SCOPD患者差。隨著肺功能分級(jí)增加，AECOPD患者血清PGRN水平逐漸升高，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC逐漸降低，表明AECOPD病情越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)越明顯，肺功能越差。Pearson相關(guān)分析顯示，AECOPD患者血清PGRN水平與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示PGRN可作為反映AECOPD病情程度的指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)，入院28 d內(nèi)存活者血清PGRN水平明顯低于死亡者，提示PGRN有可能作為預(yù)測(cè)AECOPD患者預(yù)后的指標(biāo)。進(jìn)一步采用ROC曲線評(píng)估血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的價(jià)值發(fā)現(xiàn)，血清PGRN預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線下面積為0.891，最佳截?cái)嘀禐?96.37 ng/mL，此時(shí)血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的敏感性為89%、特異性為83%、準(zhǔn)確性為87%。提示血清PGRN水平預(yù)測(cè)AECOPD患者短期預(yù)后具有較高的臨床價(jià)值。

綜上所述，AECOPD血清PGRN水平明顯升高，其水平升高與肺功能降低呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系；血清PGRN水平有可能作為預(yù)測(cè)AECOPD患者預(yù)后的指標(biāo)之一。