劉楊 王傲迪 蒙茹茹

摘要：氫氣是一種無色無味的、難溶于水的、密度最小的雙原子氣體，具有一定的還原性。近年來，越來越多的研究表明，氫氣作為一種新型的醫(yī)學氣體分子，有明顯的抗凋亡、抗炎性和選擇性抗氧化反應等作用，對多種疾病模型具有良好的防治作用，并在臨床試驗中取得較好的效果，但其具體的作用機制尚不完全明確。由此可見，氫氣不僅不是生理性惰性氣體，還是一種理想的治療性醫(yī)療氣體，要將其廣泛應用于臨床醫(yī)學領域，還需進一步闡明并證實氫氣發(fā)揮作用的確切機制，從而使其能更好地治療人類多種相關性疾病。本文主要就氫氣的醫(yī)療性應用研究進行綜述。

關鍵詞：氫氣分子;抗炎性;抗氧化

中圖分類號：R318 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.011

文章編號：1006-1959（2019）12-0031-03

Abstract：HyHdrogen is a colorless， odorless， water-insoluble， least dense diatomic gas with a certain degree of reducibility. In recent years， more and more studies have shown that hydrogen， as a new type of medical gas molecule， has obvious anti-apoptotic， anti-inflammatory and selective antioxidant effects， and has a good preventive effect on various disease models. And achieved good results in clinical trials， but its specific mechanism of action is not completely clear. It can be seen that hydrogen is not only a physiological inert gas， but also an ideal therapeutic medical gas. To be widely used in the field of clinical medicine， it is necessary to further clarify and confirm the exact mechanism of hydrogen action， so that it can be more Good treatment of a variety of related diseases in humans. This paper reviews the medical application of hydrogen.

Key words：Hydrogen molecule;Anti-inflammatory;Anti-oxidation

氫氣在常溫常壓下，是一種極易燃燒、無色透明、無臭無味的氣體，是世界上已知密度最小的氣體，氫氣的密度只有空氣的1/14，即在0℃時，一個標準大氣壓下，氫氣的密度為0.0899 g/L。大多數(shù)的生物學家在很長一段時間內(nèi)都認為氫氣是一種生理惰性氣體。2007年，Ohsawa I等[1]認為氫氣可通過選擇性清除羥基自由基而發(fā)揮其獨特的抗氧化特性。研究表明，氫氣對腦、眼、肺、心、肝、腎、胰腺、腸、血管等全身多個臟器的疾病及多種代謝系統(tǒng)疾病、炎癥和變態(tài)反應等疾病均有良好的療效，適應證多達38種[2]?，F(xiàn)就以上研究對氫氣分子的醫(yī)療價值進行概述。

1氫氣的產(chǎn)生及藥用方式

1.1內(nèi)源性氫氣的產(chǎn)生 ?氫氣在人體中有兩個來源途徑：一個是通過毛孔在體外吸收，但這種量一般極少;另一個是通過機體內(nèi)部的氣化過程，這是體內(nèi)氫氣的主要來源。氫氣是一種內(nèi)源性氣體，人的機體組織細胞因無氫化酶故在代謝過程中基本無氫氣產(chǎn)生，人體內(nèi)氫氣是由腸道細菌酵解未被消化吸收的碳水化合物而產(chǎn)生。正常情況下，人體每天可產(chǎn)生約150 ml氫氣。氫氣在人體內(nèi)有三條清除途徑：肛門排氣、經(jīng)全身血液循環(huán)后由肺呼吸排出和腸道細菌的代謝轉(zhuǎn)化為硫化氫、甲烷和乙酸排出。氫呼氣試驗是一種非侵入性胃腸道檢查方法，被廣泛應用于胃腸道功能檢測中，以評價胃腸道功能及腸道菌群情況。

1.2外源性氫氣的給藥方式 ?外源性氫氣的給藥方式有直接通過呼吸道吸入氫氣、口服富氫水及注射飽和氫鹽水等。在Liu C[3]等研究中分別檢測了經(jīng)不同方法給氫后大鼠各組織內(nèi)的氫濃度，研究發(fā)現(xiàn)不同的給藥方式會影響氫氣在組織中的分布濃度。實驗證明，口服給富含氫氣的治療液時，氫氣在脾臟中的血藥濃度高于胰腺和小腸;腹腔給藥時，氫氣在胰腺中的血藥濃度高于脾臟和小腸;吸入給富含氫氣的治療液時，氫氣在肌肉組織中的血藥濃度最高于胰腺和腎臟;而靜脈注射給富含氫氣的治療液時氫氣在各組織器官中的血藥濃度都相對較高，尤其是在胰腺、脾臟和心臟中最高[3]。因此，針對不同的疾病和組織器官，可根據(jù)不同的給藥方式氫氣在組織中的分布不同選擇最佳的給藥方式。

2氫氣的治療作用

2.1抗氧化作用 ?氧化應激（oxidative stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負面作用，并被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。然而機體在正常情況下，自由基的產(chǎn)生與清除處于一個動態(tài)的平衡狀態(tài)，不會對機體造成傷害，但是在炎癥、器官移植、缺血再灌注等多種病理情況下，自由基過量產(chǎn)生或內(nèi)源性的抗氧化能力降低，將導致自由基在體內(nèi)大量聚集，從而對機體造成較為嚴重的病理性損傷[5，6]。氫氣不僅通過其直接中和羥基自由基來發(fā)揮抗氧化效應，也可以通過提高機體內(nèi)源性抗氧化酶活性，從而減少氧化損傷。Liu L等[7]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，高膿毒癥小鼠吸入氫氣可以顯著提高其血漿及海馬組織內(nèi)的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶含量。

2.2抗炎作用 ?炎癥是多種疾病的共同病理過程，造成機體損傷的機制包括促進免疫系統(tǒng)的過度激活以及炎癥因子的釋放等。近年的多項研究表明，氫分子作為一種高效且無毒的抗氧化劑，可以減少炎性因子的產(chǎn)生，故氫氣可用于治療多種與炎癥相關的疾病，例如膿毒血癥、缺血再灌注引起的腎損傷、肺損傷等病癥。Du Z等[8]在一個缺血性休克大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，再給大鼠注射富含氫氣液體可以降低其體內(nèi)促炎因子白細胞介素6和腫瘤壞死因子α水平，并且增加抗炎因子白細胞介素10水平，從而降低失血性休克引起的肺損傷。在Tian Y等[9]的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在進行肝切除手術(shù)前經(jīng)腹腔注入富氫鹽水，能夠顯著降低小鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細胞介素 1β水平和核因子κB活性，從而降低了小鼠術(shù)后的認知功能障礙。

2.3抗凋亡作用 ?細胞通過線粒體信號通路引起內(nèi)源性刺激而發(fā)生細胞的凋亡，也可以通過外源性地刺激細胞膜表面的死亡受體而發(fā)生細胞的凋亡。但無論通過哪種信號通路，均需激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase），因此認為凋亡與caspase的激活密切相關。此外，B淋巴細胞瘤2基因家族及其相關蛋白也參與細胞的凋亡進程。根據(jù)這一信息，Liu Q等[10]發(fā)現(xiàn)，富含氫氣的治療液顯著降低了B淋巴細胞瘤2相關X蛋白表達，并抑制了胱天蛋白酶的活性，從而減少了梗阻性黃疸小鼠肝細胞的凋亡。

2.4其他治療作用 ?近年一些研究表明氫氣不僅可以降低氧化應激，還具有調(diào)節(jié)發(fā)揮基因表達和信號通路的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，氫氣不僅能夠消除羥基自由基，還能夠在轉(zhuǎn)錄后及mRNA水平上調(diào)節(jié)脂多糖激活的信號通路，其中包括miRNAs和其靶蛋白[11]。但上述研究并未闡明氫氣在基因表達和信號轉(zhuǎn)導通路上的作用具體的靶向分子，這些調(diào)控分子可能是氫氣的直接效應分子，也有可能間接使氫氣發(fā)揮作用。氫氣在這些疾病中所發(fā)揮的效應是否可以通過對某些未知的基因和信號通路的調(diào)節(jié)所引起的，這需要更多的研究去加以論證。

3氫氣的應用與研究

3.1器官移植損傷方面 ?在移植肝方面，Liu Y等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對肝缺血/再灌注模型大鼠的腹腔注射富含氫氣的生理鹽水，可顯著降低HMGB1的釋放和氧化應激引起的損傷，從而減輕移植后肝病的發(fā)展，改善移植后的肝功能，最終提高大鼠的存活率;在移植腸方面，Shigeta T等[13]發(fā)現(xiàn)，對小腸移植后的大鼠腹部注射富含氫氣的苯巴比妥溶液，能夠有效減輕其產(chǎn)生的氧化應激的不良反應，進而緩解缺血再灌注損傷。

3.2缺血/再灌注損傷方面 ?在再灌注對心肌細胞代謝方面，趙悅等[14]研究飽和氫鹽水對大鼠心肌細胞線粒體損傷的影響時發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水可通過降低心肌細胞PKC和HSP90蛋白表達，減少線粒體CX45和CX43蛋白表達，從而減輕線粒體和心肌缺血再灌注損傷，心肌細胞糖代謝也隨之得到一定恢復。Nods K等[15]在研究富氫水對移植心臟的保存作用時同樣發(fā)現(xiàn)，富氫水能夠減輕離體心臟的線粒體損傷;在研究中還發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷后，氫氣能夠降低缺血心肌中丙二醛的水平[16]，即氫氣可以在一定程度上減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，對脂代謝紊亂有調(diào)節(jié)作用。同時，氫氣還可以降低氧自由基水平，使氧自由基反應及脂質(zhì)過氧化反應平衡得到一定恢復。另一方面，氫氣能調(diào)節(jié)血漿中血脂水平，降低低密度脂蛋白和游離脂肪酸的水平[20]，減輕了由于脂肪酸含量過高引起的心肌細胞缺血性損傷。薛乾[21]研究發(fā)現(xiàn)，氫飽和生理鹽水預處理可改善心肌細胞膜磷脂水平，改善膽固醇水平，并且與濃度有一定關系，在應用20 ml/kg氫水處理時保護作用最為明顯。

3.3惡性腫瘤放療方面 ?長期以來，放化療作為主要治療手段廣泛應用于惡性腫瘤的治療中。惡性腫瘤化療不良反應的發(fā)生與體內(nèi)大量自由基的生成密切相關。順鉑可導致活性氧的積累，超氧陰離子自由基和羥基自由基可通過減少還原型谷胱甘肽的方式，發(fā)揮抑制抗氧化物活性的作用[4]。氫氣可緩解惡性腫瘤放化療引起的不良反應，其不僅能促進結(jié)腸癌細胞凋亡，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用可以明顯增加后者的抗腫瘤效果，顯著提高p-AMPK、凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor，AIF）及caspase-3的表達，且氫氣濃度越高，協(xié)同作用效果越明顯，還可以明顯延長荷瘤動物的壽命，而對非腫瘤細胞，氫氣能減少細胞凋亡[18]。在對艾氏腹水瘤細胞最新研究中發(fā)現(xiàn)，氫氣可單獨或聯(lián)合納米白金發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，誘導細胞周期停滯，且聯(lián)合應用其作用更加明顯[19]。氫氣可逆轉(zhuǎn)順鉑引起的氧化應激產(chǎn)物升高及抗氧化酶活性的下降，其機制為通過降低丙二醛活性，升高SOD活性，從而在化療過程中發(fā)揮臟器保護功能。

4展望

雖然氫氣作為一種治療性氣體已經(jīng)引起了醫(yī)療領域的廣泛關注，但仍需要進一步的研究及大量的科學實驗來闡明其詳細的作用機制。近年來，心肌缺血引起的再灌注損傷在臨床上發(fā)生率極高，而氫氣具有較強的選擇性抗氧化作用，且在體內(nèi)代謝無損傷、無殘留，作為氫氣分子時具有組織滲透性強、制備工藝簡單及制備成本較低等諸多優(yōu)點，因此在臨床上，氫氣用于治療心肌缺血引起的再灌注損傷具有廣闊的應用前景。有大量研究已經(jīng)證實，治療性氫氣分子能減輕氧化應激反應，下調(diào)炎癥反應，抑制細胞凋亡，從而對心肌細胞起到明確的保護作用。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料發(fā)現(xiàn)，雖然羥基自由基清除機制仍然為氫氣治療的主要方向，但也有報道稱氫氣可作為一種生物信號分子如NO2、CO和HS一樣發(fā)揮其作用。在本文中盡管列出氫氣的種種優(yōu)點，但在實際研究中仍然存在一些問題，如細胞膜脂質(zhì)和硫醇類含量比實驗中的氫氣含量要大很多，氫氣可能會與這些細胞膜上的羥基自由基靶分子產(chǎn)生競爭性。

綜上所述，氫氣作為一個選擇性抗氧化劑，雖然有著很多優(yōu)點，治疾病種類廣泛，幾乎無毒副作用，但這些相關的結(jié)論大多數(shù)只是在動物模型上實驗所得，臨床效果尚不能得到完全的肯定，還有待臨床實驗進一步驗證。鑒于氧化應激損傷的廣泛性，氫氣新的藥理應用也有新的展望。

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收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-27

編輯/楊倩