馮超，馮津萍，蔣漢濤，陳樹濤，叢洪良△

左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）又稱海綿狀心肌病，1995年世界衛(wèi)生組織（WHO）及國際心臟病學(xué)會工作組將其歸類于未定型心肌病，2006年美國心臟病學(xué)會（ACC）將其歸為原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病，2008年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）將其歸為未分型的心肌病[1]。LVNC是一種少見心肌病，但隨著對該病認(rèn)識的加深及診斷技術(shù)的提高，該病的檢出率呈逐年上升趨勢。LVNC 的臨床表現(xiàn)從無癥狀到心力衰竭、心律失常、體循環(huán)栓塞，甚至猝死，其中心力衰竭是患者的主要臨床癥狀和就診原因。鑒于目前尚無針對該病的特異性治療方法，對癥治療成為主要的治療方法。左西孟旦是Ca2+增敏劑，可以在不增加心肌耗氧的同時增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張外周及冠狀動脈，并起到抗炎、抗氧化、抑制心肌重構(gòu)的作用[2]，應(yīng)用在急性心力衰竭、慢性心力衰竭失代償期及心臟手術(shù)后等多方面。但LVNC作為一種特殊類型的心肌病，其應(yīng)用左西孟旦療效如何，目前尚不可知。本研究通過總結(jié)有限病例資料，探討左西孟旦應(yīng)用于LVNC患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 天津市胸科醫(yī)院心衰重癥病區(qū)自2016年1月—2017年6月收治的難治性心衰（RHF）患者122 例，其中男92 例，女30 例，年齡23～84 歲。根據(jù)心衰發(fā)病原因分為3組：左室心肌致密化不全（LVNC）組6 例、缺血性心肌?。↖CM）組91 例和擴(kuò)張型心肌?。―CM）組25 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確有左心室收縮功能不全的臨床癥狀，心功能Ⅲ～Ⅳ級（NYHA分級）。（2）超聲明確左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤0.40。（4）常規(guī)治療（去除誘因、休息、限鹽、利尿藥、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等）后，患者的臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或進(jìn)行性加重。（4）ICM組患者滿足（1）（2）（3）并經(jīng)冠狀動脈造影明確存在嚴(yán)重冠脈病變。（5）DCM組患者滿足（1）（2）（3）并排除缺血性心肌病，排除酒精性心肌病等繼發(fā)性擴(kuò)張型心肌病樣心衰。（6）LVNC組患者滿足（1）（2）（3），并依靠超聲心動圖根據(jù)Jenni 標(biāo)準(zhǔn)[3]作出LVNC 診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂。（2）嚴(yán)重的肝功能或腎功能不全。（3）嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病。（4）嚴(yán)重的低血壓。（5）近3個月內(nèi)發(fā)生過惡性心律失常事件。（6）未得到控制的甲狀腺疾病。（7）妊娠期或哺乳期的婦女。（8）自動終止治療及觀察的患者。

1.2 治療方法 所有患者均臥床休息并持續(xù)吸氧，給予心電、血壓等監(jiān)護(hù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司，12.5 mg/支）12.5 mg。首劑以12 μg/kg 的負(fù)荷劑量靜脈注射（＞10 min），后根據(jù)患者血壓情況，將左西孟旦泵速調(diào)整在0.2～0.5 μg/（kg·min），持續(xù)24 h。不耐受者根據(jù)癥狀、血壓及心率等指標(biāo)予以其他血管活性藥物支持或減緩泵入速度、停用。

1.3 觀察指標(biāo) 患者用藥前及左西孟旦輸注完畢后48 h的N端前腦鈉肽（NTproBNP）、血清肌酐[應(yīng)用CKD-EPI 公式計算其腎小球濾過率（GFR）]、血鉀（K）、血鈉（Na）、血紅蛋白（Hb）等實驗室指標(biāo)及通過心臟彩超采集的左室舒張末徑（LVEDD）、LVEF、肺動脈收縮壓（PASP）等，并計算左西孟旦用藥前后相關(guān)指標(biāo)的差值或差值變化率ΔNTproBNP 比例[（用藥前NTproBNP-用藥后NTproBNP）/用藥前NTproBNP]、ΔLVEDD（用藥前LVEDD-用藥24 h 后LVEDD）、ΔLVEF（用藥24 h 后LVEF-用藥前LVEF）、ΔPASP（用藥24 h 后PASP-用藥前PASP）等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料均采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；組內(nèi)用藥前后的數(shù)據(jù)比較使用配對樣本t檢驗。分類變量采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料 結(jié)果顯示，3 組患者高血壓、高脂血癥發(fā)生率和吸煙比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，LVNC 組男性比例、年齡與ICM 組和DCM 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，DCM 組男性比例高于ICM 組，年齡小于 ICM 組，ICM 組糖尿病比例高于 LVNC 組（P＜0.05）。見表1。LVNC 組6 例患者均不合并其他心臟結(jié)構(gòu)的先天性異常，其心肌致密化不全均僅累及左室心尖部。

2.2 各組應(yīng)用左西孟旦前后心功能指標(biāo)情況 用藥前，LVNC 組LVEDD、LVEF、NTproBNP 和PASP 等指標(biāo)與ICM 及DCM 組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 DCM 組 LVEDD 大 于 ICM 組 ，LVEF 和NTproBNP 低于ICM 組（P＜0.05）。輸注左西孟旦后48 h，LVNC 組 LVEDD、LVEF、NTproBNP 和 PASP 與用藥前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ICM 組LVEDD、LVEF、NTproBNP 和PASP 均較用藥前有不同程度改善（P＜0.01）。DCM 組LVEF 和NTproBNP得到了改善（P＜0.01），而LVEDD 和PASP 在未見明顯改善（P＞0.05）。見表2。

Tab.1 Comparison of general clinical data between three groups表1 3組患者一般臨床資料比較

2.3 各組應(yīng)用左西孟旦后療效的差異 應(yīng)用左西孟旦后 48 h，ICM 組 ΔLVEDD、ΔLVEF、ΔNTproBNP比例、ΔPASP 等指標(biāo)較 LVNC 組改善更明顯（P＜0.05）。DCM 組 ΔLVEF 和 ΔNTproBNP 比例較LVNC組有更顯著的改善，但ΔLVEDD和ΔNTproBNP比例改善效果不如 ICM 組（P＜0.05），而 ΔLVEDD 和ΔPASP 與 LVNC 組相比未見明顯差異（P＞0.05）。見表3。

2.4 各組應(yīng)用左西孟旦后腎小球濾過率、電解質(zhì)、血紅蛋白水平的變化 使用左西孟旦后48 h，LVNC組、ICM 組和 DCM 組 GFR、血鉀、血鈉及 Hb 較用藥前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

3.1 左西孟旦的藥理學(xué)機(jī)制和臨床應(yīng)用 左西孟旦屬于Ⅱ型鈣增敏劑，可以直接與肌鈣蛋白C（TnC）結(jié)合，促進(jìn)鈣離子與心肌TnC 結(jié)合而形成穩(wěn)定的Ca2+-TnC 復(fù)合物，增強(qiáng)心肌收縮力。與傳統(tǒng)正性肌力藥如洋地黃類、磷酸二酯酶抑制劑相比，左西孟旦不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和心肌耗氧[2]。同時，左西孟旦可以隨著心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來改變Ca2+與TnC結(jié)合的敏感性，因而不影響心肌的舒張功能[4]。左西孟旦亦是一種ATP 依賴的鉀通道開放劑，可引起血管平滑肌細(xì)胞膜超極化，促進(jìn)冠狀動脈和外周血管的舒張[5]，從而改善冠脈血流和降低外周血管阻力，降低心臟的前后負(fù)荷。此外，有研究也表明左西孟旦具有抗炎、抗凋亡及抑制心肌重構(gòu)等作用，但其具體機(jī)制尚不清楚。大量臨床試驗和病例報告已證明其對失代償左心功能不全具有良好的療效和安全性，被廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭急性失代償期、進(jìn)展性心衰、右心衰、心源性休克甚至感染性休克、心臟或非心臟手術(shù)的圍手術(shù)期等。但是左西孟旦應(yīng)用在不同病因?qū)е碌男牧λソ邥r可能存在療效的差異。有研究表明，相比較缺血性心肌病，擴(kuò)張型心肌病患者應(yīng)用左西孟旦后在 LVEDD、LVEF、PASP、NTproBNP及心功能改善程度較低，并且這種差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。

Tab.2 Comparison of cardiac function associated index before and after treatment between three groups表2 各組用藥前后心功能相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

Tab.2 Comparison of cardiac function associated index before and after treatment between three groups表2 各組用藥前后心功能相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

＊＊P＜0.01；a與LVNC組比較，b與ICM組比較，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別LVNC組ICM組DCM組F n 6 9 1 LVEF t用藥后70.5±8.4 61.4±8.8a 69.2±9.3b 9.493＊＊LVEDD（mm）用藥前70.8±7.5 64.2±9.5 70.1±7.0b 5.286＊＊t t t 25 0.363 6.465＊＊0.958用藥前0.275±0.051 0.326±0.065 0.283±0.052b 5.913＊＊用藥后0.323±0.083 0.386±0.068a 0.320±0.072b 10.342＊＊2.050 8.649＊＊4.181＊＊NTproBNP（ng/L）用藥前3 385±1 905 8 676±7 803 3 448±2 575b 6.680＊＊用藥后3 491±2 241 3 706±4 383 2 124±2 094 1.573 0.582 7.450＊＊4.952＊＊PASP（mmHg）用藥前37.9±8.7 47.0±13.6 49.0±17.1 1.467用藥后40.8±9.7 42.6±12.5 45.4±14.0 0.571 1.557 5.207＊＊1.945

Tab.3 Comparison of ΔLVEDD,ΔLVEF,ΔNTproBNP and ΔPASP before and after treatment between three groups表3 各組間用藥前后ΔLVEDD、ΔLVEF、ΔNTproBNP及ΔPASP的比較 M（P25，P75）

Tab.4 Comparison of GFR,serum K+,serum Na+and Hb before and after treatment between three groups表4 各組用藥前后GFR、K、Na及Hb水平比較 （±s）

Tab.4 Comparison of GFR,serum K+,serum Na+and Hb before and after treatment between three groups表4 各組用藥前后GFR、K、Na及Hb水平比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與LVNC組比較，b與ICM組比較，P＜0.05

組別LVNC組ICM組DCM組F n 6 9 1 GFR（mL/min）用藥前117.38±23.45 65.01±19.54a 86.13±22.41ab 26.360＊＊用藥后117.74±12.21 63.90±20.34a 90.94±24.51ab 30.889＊＊t K（mmol/L）用藥前4.00±0.38 4.10±0.40 4.00±0.30 0.689用藥后3.95±0.41 4.06±0.40 4.31±0.41b 4.234＊t t t 25 0.063 0.841 1.294 0.250 0.668 0.378 Na（mmol/L）用藥前135.50±2.44 137.81±4.61 140.11±4.36 1.476用藥后137.38±2.21 137.01±5.73 138.16±2.78 0.493 0.819 1.723 1.023 Hb（g/L）用藥前143.8±19.6 130.5±19.4 141.0±17.0b 4.000＊用藥后141.2±19.0 137.4±16.7 150.5±18.1 0.175 2.080 0.616 0.779

3.2 心肌致密化不全的臨床特征 心肌致密化不全最初是由 Bellet 和 Gouley 于 1932年在對 1 例死亡新生兒尸檢時發(fā)現(xiàn)，目前亦可見到越來越多的成年病例。一般認(rèn)為，該病是由于在胎兒發(fā)育前3 個月心肌致密化過程受阻導(dǎo)致室壁分為外層致密層和內(nèi)層非致密層，病變多累及左心室，偶可累及右心室[7]，LVNC 是最常見的形式，如其不合并其他心臟結(jié)構(gòu)的先天性異常，即稱為孤立性心肌致密化不全。LVNC 具有明顯的家族聚集傾向，其發(fā)病與TAZ、DTNA、ACTC、MYH7、TNNT2、MYBPC3、FKBP-12等多種基因異常相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[1]。LVNC的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，從無癥狀到心力衰竭、心律失常、體循環(huán)栓塞，甚至發(fā)生心源性猝死，但心力衰竭是患者就診的主要原因。心臟彩超是目前最常使用的診斷方法，目前廣泛接受的孤立性左室心肌致密化不全診斷標(biāo)準(zhǔn)便是依據(jù)心臟彩超檢查制定的 Jenni 標(biāo)準(zhǔn)[3]。本文所收集的 6 例 LVNC 均是符合Jenni 標(biāo)準(zhǔn)的孤立性LVNC。目前尚無針對LVNC的特異性治療，主要是對癥處理，其心力衰竭的處理主要參照心衰指南進(jìn)行。

3.3 左西孟旦應(yīng)用于LVNC 的療效 LVNC 患者進(jìn)展為難治性心衰時，左西孟旦的應(yīng)用應(yīng)該是合理的選擇。本研究中3組患者應(yīng)用左西孟旦后腎小球濾過率、血電解質(zhì)及血紅蛋白與用藥前相比無明顯差異，表明LVNC患者應(yīng)用左西孟旦的安全性良好，這與既往關(guān)于左西孟旦的研究結(jié)果一致[8]。但LVNC患者使用左西孟旦后，其心功能相關(guān)彩超及生化指標(biāo)LVEDD、LVEF、PASP、NTproBNP等卻沒有得到預(yù)期的改善。這些指標(biāo)與用藥前相比，甚至絲毫未顯示出差異。相比較而言，ICM 組和DCM 組用藥后相關(guān)指標(biāo)改善明顯（P＜0.05）。ICM、DCM 和LVNC 具有迥異的發(fā)病機(jī)制，雖然它們最終呈現(xiàn)了相似的癥狀和臨床特征，但到達(dá)這個階段的途徑是完全不同的，因此它們對左西孟旦具有不同的反應(yīng)在邏輯上是合理的。LVNC 是涉及多種基因異常的先天性疾病，在其心肌結(jié)構(gòu)異常的同時可能還合并異常的代謝機(jī)制，心肌細(xì)胞受到的損害可能更嚴(yán)重，TnC 對Ca2+的敏感性可能更差，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，左西孟旦可能并不適用于孤立性LVNC 患者。本研究雖未能揭示LVNC 對左西孟旦療效反應(yīng)差的原因和具體機(jī)制，但這一現(xiàn)象在強(qiáng)調(diào)心衰個體化治療的今天是值得關(guān)注和進(jìn)一步探究的。本研究的病例較少，可能使其預(yù)測結(jié)果存在一定偏差，我們期待積累更多的相似病例和經(jīng)驗。