明 敏，楊增敏，陳其義

隨著我國(guó)人口老齡化程度日漸加深，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率也不斷增加。椎體壓縮骨折是骨質(zhì)疏松患者最常見的并發(fā)癥之一，多在輕微創(chuàng)傷甚至無明顯創(chuàng)傷作用下發(fā)生，導(dǎo)致骨折部位疼痛，活動(dòng)受限，常會(huì)引起脊柱后凸畸形，降低患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡。非手術(shù)治療需長(zhǎng)期臥床休息，會(huì)導(dǎo)致骨量進(jìn)一步丟失，并發(fā)癥較多[1]。經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP) 是一種新型的治療椎體壓縮骨折的手術(shù)方式，可以有效緩解骨折引起的疼痛，穩(wěn)定骨折椎體，且具有微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，但是手術(shù)治療只能緩解患者的臨床癥狀，無法逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松進(jìn)展，患者易發(fā)生相鄰椎體的再次骨折，術(shù)后需要配合抗骨質(zhì)疏松藥物治療[2-3]。辛伐他汀(化學(xué)名：2,2-二甲基丁酸-8-[(4R,6R)-6-2[(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮]酯)是經(jīng)過臨床驗(yàn)證的抗骨質(zhì)疏松藥物[4]，本研究通過PKP聯(lián)合辛伐他汀治療脊柱壓縮性骨折患者，探究其臨床療效以及對(duì)患者骨密度的影響，旨在為臨床治療提供參考。

臨床資料

1 一般資料

筆者醫(yī)院2014年10月—2016年10月收治96例椎體壓縮骨折患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組和PKP治療組，每組48例。其中PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組男性23例，女性25例；年齡55～88歲，平均年齡68.52歲；單椎體骨折32例，雙椎體骨折13例，三椎體骨折3例。PKP治療組男性21例，女性27例；年齡55～89歲，平均年齡67.78歲；單椎體骨折33例，雙椎體骨折14例，三椎體骨折1例。兩組患者的性別(χ2=0.168，P=0.682)、年齡(t=0.710，P=0.479)、骨折椎體數(shù)目(χ2=1.052，P=0.591)等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行符合《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)X線、CT、MR等影像學(xué)檢查診斷為椎體壓縮性骨折[5]，骨折椎體部位疼痛及叩擊痛明顯，活動(dòng)時(shí)疼痛加重;(2)骨折未及后柱或椎弓根，無脊髓、神經(jīng)損傷或壓迫；(3)病程<2周，符合PKP手術(shù)指征；(4)年齡55～90歲；(5)患者知情且同意本研究方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病等可能導(dǎo)致骨密度變化的患者；(2)伴有脊髓、神經(jīng)損傷或壓迫者或骨折不穩(wěn)定；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，無法耐受手術(shù)；(4)合并嚴(yán)重低蛋白血癥、血液系統(tǒng)疾病、急性感染及惡性腫瘤；(5)對(duì)本研究方案藥物過敏。

2 治療方法

患者取俯臥位，全麻后使用C型臂X線機(jī)定位骨折椎體椎弓根，并標(biāo)記其體表投影。常規(guī)消毒、鋪巾，由椎弓根入路經(jīng)皮穿刺進(jìn)入椎體，建立工作通道(圖1)。將球囊沿工作通道放置于骨折椎體前部，在間斷X線透視監(jiān)視下緩慢擴(kuò)張球囊，盡量恢復(fù)椎體高度(圖2)，將顯影劑慢慢注入到球囊中，待椎體高度達(dá)到滿意程度后，撤出球囊，將適量調(diào)和至“拉絲后期”的骨水泥緩緩注入椎體(圖3)。待骨水泥硬化后，取出套筒、包扎傷口。術(shù)中透視觀察骨水泥充盈情況，防止?jié)B漏，密切關(guān)注患者生命體征。術(shù)后平臥12～24h佩戴腰圍逐漸進(jìn)行坐、立、行走等活動(dòng)，同時(shí)給予基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療。PKP治療組術(shù)后次日開始給予鈣爾奇D(江蘇惠氏制藥有限公司，批號(hào)：H10950029)600mg/d，維生素D(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：J20150011)0.25 μg/d，持續(xù)12個(gè)月。PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組在PKP治療組基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療，手術(shù)當(dāng)日起每日給予辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)：J20130068)20mg口服，連續(xù)使用3個(gè)月。

圖1 術(shù)中穿刺側(cè)位透視 圖2 球囊擴(kuò)張側(cè)位透視 圖3 推注骨水泥側(cè)位透視

3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 ODI評(píng)分 在手術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月時(shí)采用ODI評(píng)分評(píng)價(jià)椎體功能障礙程度，量表指標(biāo)包括疼痛強(qiáng)度、生活自理能力、坐、立、行、提物、社會(huì)生活、睡眠、性生活、外出等10個(gè)方面，分?jǐn)?shù)與功能障礙程度正相關(guān)[6]。

3.2 VAS評(píng)分 在手術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月時(shí)采用VAS評(píng)分評(píng)定疼痛程度，患者根據(jù)疼痛程度進(jìn)行評(píng)分(0～10cm)，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛越嚴(yán)重[7]。

3.3 椎體高度與Cobb角 在手術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月時(shí)拍攝脊柱X線側(cè)位片，測(cè)量治療前后的椎體前緣高度以評(píng)價(jià)后凸畸形程度，測(cè)量Cobb角以評(píng)價(jià)脊柱側(cè)彎程度。

3.4 骨密度 在手術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月采用定量超聲骨密度測(cè)量系統(tǒng)(咸陽(yáng)康榮信數(shù)字超聲系統(tǒng)有限公司，型號(hào)UBS-3000plus)測(cè)量右橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度。

術(shù)后12個(gè)月再次經(jīng)X線、CT及MRI檢查判斷相鄰椎體是否再次發(fā)生壓縮性骨折，記錄兩組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)相關(guān)不良事件發(fā)生情況。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 兩組患者ODI 與VAS評(píng)分比較

截止2017年12月，兩組患者術(shù)后12個(gè)月均無隨訪脫落。治療前兩組ODI與VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均顯著降低(P<0.05)，且PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組ODI、VAS評(píng)分改善程度較PKP治療組顯著(t=12.142，P=0.000；t=7.891，P=0.000)。見表1。

2 兩組患者椎體高度與Cobb 角大小比較

治療前兩組椎體高度與Cobb角比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均顯著降低(P<0.05)，但組間比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 兩組患者骨密度與椎體骨折再發(fā)率比較

治療前兩組骨密度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.131，P=0.896)，治療后均顯著升高(P<0.05)，且PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組骨密度顯著高于PKP治療組(t=14.908，P=0.000)。治療后兩組椎體骨折再發(fā)率分別為4.17%、18.75%，PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組顯著低于PKP治療組(χ2=5.031，P=0.025)。見表3。

4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

術(shù)后X線檢查發(fā)現(xiàn)PKP治療組發(fā)生骨水泥滲漏5例，PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組發(fā)生2例，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.616，P=0.432)，且均未引起明顯臨床癥狀。此外，PKP治療組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，包括2例寒戰(zhàn)發(fā)熱和1例頭暈頭痛；PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，包括1例寒戰(zhàn)發(fā)熱、1例肌肉酸痛和2例頭暈頭痛，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

表1 兩組患者ODI 與VAS評(píng)分比較

表2 兩組患者椎體高度與Cobb 角大小比較

表3 兩組患者骨密度與骨折再發(fā)率比較

討 論

隨著我國(guó)逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，骨質(zhì)疏松對(duì)老年人健康的影響越來越受重視。骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨代謝失衡、骨密度降低、骨顯微結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度降低為特征的臨床綜合征，多見于絕經(jīng)后女性。骨質(zhì)疏松患者骨的機(jī)械完整性被破壞、骨脆性提高，從而導(dǎo)致了骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，其中，椎體壓縮性骨折是最常見的骨質(zhì)疏松性骨折之一[8]。對(duì)于椎體壓縮性骨折的治療，傳統(tǒng)非手術(shù)療法要求患者長(zhǎng)期臥床，會(huì)導(dǎo)致老年人骨質(zhì)疏松進(jìn)一步加重，增加再次骨折的可能，同時(shí)有發(fā)生深靜脈血栓形成、心腦血管意外、呼吸及泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量。

PKP是目前椎體壓縮性骨折常用的手術(shù)治療方式，效果得到廣泛認(rèn)可，可以快速緩解疼痛，穩(wěn)定脊柱，且具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，并且患者術(shù)后24h內(nèi)即可下床活動(dòng)，能有效提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，兩組患者椎體高度與Cobb角均明顯恢復(fù)，ODI與VAS評(píng)分均顯著降低，說明PKP能有效止痛，恢復(fù)脊柱功能，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[9]結(jié)果相符。目前認(rèn)為，PKP的止痛機(jī)制主要包括：骨水泥聚合時(shí)產(chǎn)生的高溫及其本身的細(xì)胞毒性作用殺死末梢神經(jīng)細(xì)胞，降低了痛覺神經(jīng)的敏感度；骨水泥灌注后可以固定骨折椎體，部分恢復(fù)椎體高度，改善脊柱后凸與側(cè)彎畸形，增加椎體穩(wěn)定性與機(jī)械強(qiáng)度，防止椎體再次壓縮[10-11]。

然而，單純的PKP能有效解決脊柱壓縮性骨折的近期癥狀，但是對(duì)于骨質(zhì)疏松的基本病理改變沒有治療效果，反而會(huì)增加相鄰椎體骨折再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。骨水泥可以加強(qiáng)受損階段椎體的硬度，使得相鄰節(jié)段喪失了彈性保護(hù)，力學(xué)負(fù)荷加重，同時(shí)手術(shù)也無法確保椎體高度的恢復(fù)及骨折端的復(fù)位，導(dǎo)致相鄰節(jié)段受力不均，應(yīng)力分布集中，增加了鄰近椎體骨折的發(fā)生率，影響術(shù)后的遠(yuǎn)期療果[12]。因此，PKP術(shù)后應(yīng)重視全身的抗骨質(zhì)疏松治療，加強(qiáng)各個(gè)椎體的強(qiáng)度，降低再骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組患者術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充鈣劑與維生素D3外，還使用辛伐他汀以提高骨密度。辛伐他汀屬于他汀類藥物，被廣泛應(yīng)用于抑制肝膽固醇的生物合成。有研究顯示，他汀類藥物可以增加骨密度[13]。辛伐他汀能夠上調(diào)骨細(xì)胞中 BMP-2基因表達(dá)，加快成骨細(xì)胞分化成熟，刺激其分泌I型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)骨形成；同時(shí)辛伐他汀又可以拮抗RANKL誘導(dǎo)的NF-κB通路的激活，抑制破骨細(xì)胞的生成和活性，從而抑制骨吸收[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療1年后骨密度均顯著升高，且PKP治療組骨密度顯著低于PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組，可見辛伐他汀治療骨質(zhì)疏松的效果值得肯定，因此也顯著降低了PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組椎體骨折的再發(fā)率。同時(shí)，兩組患者術(shù)后1年疼痛明顯減輕，脊柱功能明顯恢復(fù)，PKP聯(lián)合辛伐他汀治療組ODI、VAS評(píng)分改善程度也顯著優(yōu)于PKP治療組。分析其原因，一方面可能是因?yàn)镻KP聯(lián)合辛伐他汀治療組再骨折發(fā)生率降低，同時(shí)骨質(zhì)疏松引起的靜息痛較為輕微；另一方面，辛伐他汀具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可能通過抑制中樞脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少炎癥因子的釋放，參與疼痛的調(diào)控，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解疼痛[15]。

他汀類藥物還可以通過膜結(jié)合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑，使BMP-2的基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮成骨分化的作用刺激骨形成[11]。近年研究認(rèn)為他汀類藥物既可以促進(jìn)骨形成，也可以抑制骨組織吸收。I型膠原N端肽在骨重吸收的過程中表達(dá)，可以很好地反映骨吸收狀態(tài)。 研究表明他汀類藥物治療過程中可以極大降低1型膠原N端肽水平[13]。他汀類藥物還可以影響骨質(zhì)疏松癥形成的過表達(dá)因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及核因子-κB 受體活化因子配體等生成，這些因子水平下降會(huì)減少破骨細(xì)胞的生成及活性提高骨鈣蛋白、堿性磷酸酶的水平和Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá),促進(jìn)骨的形成,具有預(yù)防骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生的作用;此外,該藥還可抑制破骨細(xì)胞活性,從而抑制骨吸收。PKP發(fā)生率最高的并發(fā)癥為骨水泥滲漏，根據(jù)其滲漏部位的不同，其后果輕重不等[16]，本研究中兩組患者骨水泥滲漏發(fā)生率無顯著差異，且未引起明顯的臨床癥狀。本研究具有一定局限性，研究對(duì)象僅限于筆者醫(yī)院收治的患者，在廣度和深度上存在不足，沒有排除地域、人文等因素的影響，分析結(jié)果有存在誤差的可能。但除此之外，本研究盡量選擇了固定、熟練的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作，以避免人為因素的影響。

綜上所述，PKP聯(lián)合辛伐他汀治療脊柱壓縮性骨折患者，不僅能夠有效止痛，恢復(fù)脊柱功能，還可以提高患者骨密度，降低再次骨折的發(fā)生率，值得進(jìn)一步推廣。