朱壹澎，盧高峰，孫趁意，劉霞，黃麗娜，吳嘉勛，李敏，楊姣姣，趙一品

肝硬化是消化科常見(jiàn)病、多發(fā)病，進(jìn)入失代償期后，易出現(xiàn)腹腔積液、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥，病死率高。肝硬化患者細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)高，易導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥，最終致器官衰竭，短期死亡的風(fēng)險(xiǎn)高。肝硬化進(jìn)入失代償期時(shí)，1年生存率降至50%［1］。CA125是由BAST等從卵巢上皮細(xì)胞癌抗原檢測(cè)出，血清CA125水平作為診斷、治療卵巢癌及療效監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物已經(jīng)超過(guò)20年［2］。臨床發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清 CA125水平升高［3］。KAYADIBI等［4］研究也顯示肝硬化患者血清CA125水平升高，但引起其升高的相關(guān)因素尚不完全明確。本研究旨在探究影響肝硬化患者血清CA125水平升高的相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年1月—2018年2月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的肝硬化患者205例，其中男141例，女64例；乙型肝炎肝硬化139例，酒精性肝硬化34例，丙型肝炎肝硬化15例，自身免疫性肝硬化6例，不明原因肝硬化11例；行腹腔穿刺113例?；颊吲R床資料均完整，無(wú)嚴(yán)重心腎疾病，均排除卵巢癌、輸卵管癌、畸胎瘤、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、腎病綜合征、腹腔轉(zhuǎn)移瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌及胃腸道腫瘤、舍格倫綜合征等疾病。

1.2 分組方法

1.2.1 根據(jù)血清CA125水平分組 根據(jù)血清CA125水平分為CA125正常組39例（男24例，女15例）與CA125異常組166例（男117例，女49例）。患者均清晨空腹采集肘靜脈血。試劑盒為羅氏Cobas原裝試劑，儀器采用羅氏E601，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA125水平，參考范圍：0～35.00 U/ml。

1.2.2 根據(jù)腹腔積液量分組 彩超檢測(cè)腹腔積液量（右側(cè)臥位臍部前后）。無(wú)腹腔積液組（n=52）：腹腔內(nèi)未見(jiàn)液性暗區(qū)。少量腹腔積液組（n=40）：腹腔積液局限于肝腎隱窩或盆腔，腹腔積液深度徑線值≤4 cm。中量腹腔積液組（n=51）：腹腔積液程度介于輕、重度之間，腹腔積液深度徑線值＞4 ～＜8 cm。大量腹腔積液組（n=62）：大量腹腔積液彌漫分布于肝前、側(cè)腹腔，腹腔積液深度徑線值≥8 cm。

1.2.3 根據(jù)Child-Pugh分級(jí)分組 Child-Pugh A級(jí)組（5～6分）46例、Child-Pugh B級(jí)組（7～9分）87例、Child-Pugh C級(jí)組（≥10分）72例。

1.2.4 根據(jù)腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)分組 將113例行腹腔穿刺的患者分為腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常組65例，腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高組48例。腹腔有核細(xì)胞計(jì)數(shù)參考范圍：＜250.00×106/L。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較CA125異常組與CA125正常組的總膽紅素、總膽汁酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、凝血酶原時(shí)間（PT）、清蛋白、總蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、年齡、性別；（2）觀察腹腔積液量與血清CA125水平的相關(guān)性；（3）觀察Child-Pugh分級(jí)與血清CA125水平的相關(guān)性；（4）觀察腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清CA125水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩個(gè)獨(dú)立樣本組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多個(gè)獨(dú)立樣本組間比較采用Kruskal-Willis H檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CA125正常組與CA125異常組指標(biāo)比較 CA125異常組總膽紅素、總膽汁酸、AST高于CA125正常組，PT長(zhǎng)于CA125正常組，清蛋白、總蛋白、凝血酶原活動(dòng)度低于CA125正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組ALT、年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 各腹腔積液組血清CA125水平比較 各腹腔積液組血清CA125水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。無(wú)腹腔積液組血清CA125水平低于少量腹腔積液組、中量腹腔積液組、大量腹腔積液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；少量腹腔積液組血清CA125水平低于中量腹腔積液組、大量腹腔積液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中量腹腔積液組與大量腹腔積液組血清CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 各Child-Pugh分級(jí)組血清CA125水平比較 各Child-Pugh分級(jí)組血清CA125水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Child-Pugh A級(jí)組血清CA125水平低于Child-Pugh B級(jí)組、Child-Pugh C級(jí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Child-Pugh B級(jí)組血清CA125水平低于Child-Pugh C級(jí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 各腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)組血清CA125水平比較 腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高組有核細(xì)胞計(jì)數(shù)為〔491.00（350.00，872.25）〕×106/L， 血 清 CA125水平為〔565.4（237.7，901.7）〕U/ml；腹腔積液有核細(xì)胞數(shù)正常組有核細(xì)胞計(jì)數(shù)為〔138.00（88.00，161.50）〕×106/L，血清CA125水平為〔404.80（207.15，572.38）〕U/ml。腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高組血清CA125水平高于腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.271，P=0.023）。

2.5 腹腔積液量、Child-Pugh分級(jí)、腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清CA125水平的相關(guān)性分析 腹腔積液量與血清CA125水平相關(guān)（rs=0.730，P＜0.001）；Child-Pugh分級(jí)與血清CA125水平相關(guān)（rs=0.601，P＜0.001）；腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清CA125水平呈正相關(guān)（rs=0.214，P=0.023，見(jiàn)圖1）。

3 討論

糖類抗原CA125是一種跨膜糖蛋白，位于染色體19p13.2區(qū)域，是MUC16的胞外片段，存在于各種胚胎體腔上皮來(lái)源的組織中，可在非黏液性上皮性卵巢癌中升高，早期作為卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在生理?xiàng)l件如妊娠和月經(jīng)，以及子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜移位、心力衰竭［5-6］、活動(dòng)性肺結(jié)核［7］、腎病綜合征［8］、硬皮?。?］等非腫瘤性疾病中均會(huì)有不同程度的升高。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清CA125水平有著不同程度的升高［10］，其相關(guān)因素尚不明確。本研究主要分析影響血清CA125在肝硬化中升高的多種因素。

表2 各腹腔積液組血清CA125水平比較〔M（P25，P75），U/ml〕Table 2 Serum CA125 level in patients with cirrhosis by the volume of ascites

表3 各Child-Pugh分級(jí)組血清CA125水平比較〔M（P25，P75），U/ml〕Table 3 Serum CA125 level in patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

表1 CA125正常組與CA125異常組指標(biāo)比較Table 1 Comparison of various indicators in serum normal and abnormal CA125 groups

圖1 腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清CA125水平關(guān)系散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of ascitic nucleated cell count and serum CA125

QURESHI等［10］研究表明，血清CA125水平與腹腔積液量之間存在中度相關(guān)性（r=0.642，P＜0.001）。NUMMELA等［11］研究顯示腹膜內(nèi)導(dǎo)管以及腹部手術(shù)刺激腹膜可引起CA125水平升高。KALANTRI等［12］研究認(rèn)為當(dāng)炎癥或機(jī)械刺激后引起腹膜分泌CA125，致其血清水平升高。本研究提示血清CA125水平與腹腔積液量相關(guān)，并且顯示隨著腹腔積液量增加而升高，可考慮與腹膜受刺激相關(guān)。CA125來(lái)源于腹膜間皮細(xì)胞，當(dāng)腹腔積液量增加時(shí)，腹膜受到的張力增加，在張力刺激下腹膜間皮細(xì)胞釋放CA125到腹腔積液中，然后以一定的比例被吸收入血引起血清CA125水平升高。另外SCHONIGER-HEKELE等［13］研究表明腹膜中巨噬細(xì)胞受刺激時(shí)能夠合成腫瘤壞死因子，引起CA125相應(yīng)升高。

陳海生等［14］研究提示肝硬化患者Child-Pugh A級(jí)組血清CA125水平低于Child-Pugh B級(jí)組、Child-Pugh C級(jí)組，而Child-Pugh B級(jí)組與Child-Pugh C級(jí)組相比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果顯示，各Child-Pugh分級(jí)組血清CA125水平比較有差異。與前者研究相似但不完全相同，考慮與Child-Pugh分級(jí)由腹腔積液量及肝性腦病計(jì)算得出，此兩項(xiàng)指標(biāo)受主觀影響較大有關(guān)。肝功能Child-Pugh分級(jí)是一種能夠綜合評(píng)價(jià)肝功能儲(chǔ)備、肝實(shí)質(zhì)損傷的常用工具［15］，隨著級(jí)別升高，肝臟儲(chǔ)備功能下降。本研究結(jié)果顯示CA125異常組總膽紅素、總膽汁酸、AST高于CA125正常組，PT長(zhǎng)于CA125正常組，清蛋白、總蛋白、凝血酶原活動(dòng)度低于CA125正常組，肝細(xì)胞受損時(shí)可引起膽紅素升高、清蛋白降低、PT延長(zhǎng)及凝血酶原活動(dòng)度降低現(xiàn)象，因此可考慮血清CA125升高與肝實(shí)質(zhì)損傷相關(guān)。血清CA125隨著Child-Pugh分級(jí)的升高而升高考慮如下原因：（1）肝臟受損時(shí)可致雌激素的滅活能力下降，PAULER等［16］研究表明雌激素的改變可引起血清CA125水平發(fā)生變化。（2）肝硬化實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損時(shí)，正常肝臟結(jié)構(gòu)被破壞，出現(xiàn)假小葉及再生結(jié)節(jié)，使肝臟對(duì)抗原的處理能力下降［17］，在體內(nèi)的t1/2增加，CA125水平升高。（3）另一方面，肝硬化患者門靜脈壓力升高，引起血液回流受阻，滲出增加，有效循環(huán)血量減少，加之肝臟受損，CA125釋放入血，循環(huán)血量減少，使進(jìn)入血液的CA125排泄能力下降，引起CA125水平升高。但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。

肝硬化患者因肝臟合成功能下降，清蛋白較低，同時(shí)因門靜脈高壓引起脾大，合并不同程度的白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。清蛋白及白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低引起機(jī)體抵抗力下降，加之腹腔積液可作為良好的細(xì)菌培養(yǎng)基，容易并發(fā)自發(fā)性腹膜炎。黃獻(xiàn)球等［18］研究提示CA125是一種可以有效診斷細(xì)菌性腹膜炎的臨床指標(biāo)。此外KALAMBOKIS等［19］研究發(fā)現(xiàn)伴有自發(fā)性腹膜炎的肝硬化患者在無(wú)菌腹腔積液的情況下，其血清腫瘤壞死因子α和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于不伴發(fā)自發(fā)性腹膜炎者。而腫瘤壞死因子α的釋放可引起CA125相應(yīng)升高［13］。本研究結(jié)果顯示，腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高組血清CA125水平高于腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常組，腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與CA125相關(guān)（rs=0.214，P=0.023），腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)是反應(yīng)腹膜炎的一項(xiàng)指標(biāo)，考慮CA125升高與炎癥刺激腹膜間皮細(xì)胞，使CA125釋放到漿膜腔液中并進(jìn)入體循環(huán)有關(guān)，與國(guó)外研究結(jié)果一致［12］。但本研究顯示腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與CA125僅具有弱相關(guān)性，一方面考慮與樣本量較少有關(guān)；另一方面，本研究為回顧性研究，考慮與既往腹腔積液標(biāo)本送檢不及時(shí)有關(guān)，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證。

總之，血清CA125作為一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，影響其在肝硬化患者中升高的相關(guān)因素并不完全明確。本研究提示CA125升高與腹腔積液量、Child-Pugh分級(jí)及腹膜炎具有相關(guān)性，考慮此3種因素是導(dǎo)致血清CA125升高的因素，因此血清CA125可以協(xié)助判斷腹腔積液量多少及指導(dǎo)利尿劑應(yīng)用，判斷肝功能損害的嚴(yán)重程度，判斷腹膜炎發(fā)生可能性的一項(xiàng)參考指標(biāo)。

本文價(jià)值及不足：

本文從多個(gè)角度出發(fā)研究影響肝硬化患者血清CA125水平升高的因素，腹腔積液量、Child-Pugh分級(jí)、腹腔積液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清CA125水平相關(guān)，有一定的臨床價(jià)值。但本研究的樣本量較少，且Child-Pugh分級(jí)中腹腔積液量受主觀影響較大，因此期待能有更大樣本量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步提供更充足的數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：盧高峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；朱壹澎進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，并撰寫論文；朱壹澎、盧高峰、孫趁意、劉霞、黃麗娜、吳嘉勛、李敏、楊姣姣、趙一品進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；盧高峰負(fù)責(zé)論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；朱壹澎、盧高峰對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。