關(guān)勇 崔永剛 袁智勇

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者占所有肺癌的10%～15%［1］。根據(jù)美國退伍軍人研究院的定義［2］，約1/3 的SCLC 患者可歸為局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCLC）。在過去的30年中，由于放療等技術(shù)的進(jìn)步，LS-SCLC 患者的生存期顯著提高，包括同步放化療的應(yīng)用［3-4］、胸部放療的早期介入［5-7］、放療劑量的優(yōu)化［8-9］以及預(yù)防性腦照射的使用［10-11］。

目前，胸部放療靶區(qū)，尤其是鎖上淋巴結(jié)區(qū)（supraclavicular lymph node，SCLN）是否需要照射，仍有爭議。對于大多數(shù)放療醫(yī)師而言，誘導(dǎo)化療前無鎖上轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，在放療時不常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性鎖上照射（prophylactic supraclavicular irradiation，PSCI）。但一些研究［12-16］發(fā)現(xiàn)，如放療靶區(qū)不包括鎖骨上窩，SCLN區(qū)是非常常見的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)部位。最近的一項研究［17］顯示，預(yù)防性鎖上照射后SCLN 的復(fù)發(fā)率非常低。另外，SCLN轉(zhuǎn)移的預(yù)后顯示：該區(qū)域受累與廣泛期SCLC高度相關(guān)［12］。

因此，探討是否應(yīng)行PSCI是有必要的。盡管很多研究者支持應(yīng)用受累野放療，即僅照射病理學(xué)或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的陽性病灶及其周圍區(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)對肺原發(fā)病灶均勻外放8 mm、陽性淋巴結(jié)外放15 mm，構(gòu)成臨床靶區(qū)，不照射未受累的縱隔或鎖上淋巴結(jié)區(qū)，并認(rèn)為其療效與預(yù)防性照射者相當(dāng)，但其研究對象是整體LS-SCLC隊列，未對具有復(fù)發(fā)高危因素的患者分層分析［15-16］。理論上分層分析可確定獲益于某種治療的亞組，典型的是絡(luò)氨酸激酶抑制劑可大幅提高表皮生長因子受體敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生存期，但對總體NSCLC的療效有限［18］。

既往的隊列研究［19］發(fā)現(xiàn)LS-SCLC患者放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大與SCLN 轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。因此，本研究這兩個縱隔淋巴結(jié)區(qū)的任一區(qū)淋巴結(jié)腫大為SCLN復(fù)發(fā)的高危因素。假設(shè)在高危LSSCLC患者中，PSCI可降低SCLN復(fù)發(fā)率，進(jìn)而改善長期生存。本研究旨在探討PSCI在高危LS-SCLC患者中的臨床意義，從而為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2006年7月至2011年7月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院101例行同步放化療的無SCLN受累的所有LS-SCLC 患者的臨床資料。診斷均通過氣管鏡、經(jīng)皮穿刺活檢或淋巴結(jié)切檢等病理學(xué)檢查確定。分期檢查包括胸部、頸部、上腹部及腦部的造影劑強(qiáng)化的計算機(jī)體層造影（computed tomography，CT）掃描及骨掃描，部分患者同時接受頸部及腹部的超聲檢查。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期第6 版（2002年）對LSSCLC患者進(jìn)行分期。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 化療方案包括依托泊苷100mg/（m2·d）、d1～3天和順鉑70 mg/（m2·d）、d1，每3周靜脈輸注1次，共4～6個周期。

胸部放療開始于3個周期化療內(nèi)。放療模擬CT時，患者仰臥位，胸網(wǎng)固定，雙手置頭頂，吸氣屏息，予靜脈造影劑，掃描范圍自乳突至第2腰椎，層厚5 mm。

根據(jù)誘導(dǎo)化療前及模擬CT 影像，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），包括腫瘤原發(fā)病灶GTV原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV淋巴結(jié)。GTV原發(fā)病灶在肺窗（窗位800 HU、窗寬1 600 HU）上勾畫，GTV 淋巴結(jié)在縱隔窗（窗位40 HU、窗寬400 HU）上勾畫。如淋巴結(jié)短徑＞1 cm，則考慮為轉(zhuǎn)移。

臨床靶區(qū)（clinical target volumes，CTV）包括原發(fā)腫瘤的亞臨床病灶及淋巴引流區(qū)，本研究還包括內(nèi)靶區(qū)，即肺病灶的運(yùn)動范圍。GTV 原發(fā)病灶均勻外放8 mm構(gòu)成亞臨床病灶。根據(jù)胸部X線透視結(jié)果確定肺部腫瘤的運(yùn)動范圍。根據(jù)國際肺癌研究會淋巴結(jié)圖譜［20］，縱隔和肺門淋巴結(jié)被分為10 個區(qū)。淋巴引流區(qū)包括同側(cè)肺門、GTV 淋巴結(jié)所在縱隔淋巴結(jié)區(qū)及相鄰區(qū)。

放療醫(yī)師對于是否行PSCI，有不同的理解。根據(jù)既往研究［19］，放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者被定義為SCLN 復(fù)發(fā)高?；颊摺２糠址暖熱t(yī)師對高?；颊咝蠵SCI，即CTV 包括雙側(cè)鎖上區(qū)，而其他醫(yī)師未予患者PSCI。

計劃靶區(qū)（planning target volumes，PTV）由CTV均勻外放擺位誤差5 mm。PTV總量60 Gy，1次/d，每周5 次，每次2 Gy。三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）計劃由Electa Precise治療計劃系統(tǒng)（瑞典Electa 公司）設(shè)計，如滿足要求，則相應(yīng)執(zhí)行。腫瘤靶區(qū)包繞程度或正常重要器官躲避不理想，則應(yīng)用Eclipse 治療計劃系統(tǒng)（美國Varian公司）設(shè)計調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）計劃并執(zhí)行。

對于獲得完全緩解或部分緩解的患者，胸部放療及化療完成1個月后行腦預(yù)防照射，總量25 Gy，分10次完成。

1.2.2 隨訪 治療完成后，第1年患者每2～3 個月行體檢、血液檢查、胸CT及頸、腹部超聲檢查，第2年起每3～6 個月檢查。如懷疑骨或腦部轉(zhuǎn)移，則隨時行骨掃描或腦MRI檢查。

本研究觀察了不同危險組別的SCLN 復(fù)發(fā)率及腫瘤特異生存（cancer specific overall survival，CSS）。CSS定義為根治性治療開始時間至因腫瘤死亡時間。

根據(jù)美國放射治療腫瘤協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，自放療結(jié)束3個月至末次隨訪，評估患者肺、皮膚/皮下組織、脊髓、心臟、食管等器官的≥3級晚期放射性損傷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算生存率，以對數(shù)秩檢測評價生存率的差異。進(jìn)行單因素及Cox 比例風(fēng)險模型多因素分析，以確定生存結(jié)果與性別、年齡、原發(fā)病灶位置、病理、分期、SCLN復(fù)發(fā)風(fēng)險、放療技術(shù)、PSCI及SCLN復(fù)發(fā)情況等患者/腫瘤相關(guān)因素的關(guān)系。為分析SCLN復(fù)發(fā)高危患者情況，本研究不僅在整體隊列中，也在SCLN 復(fù)發(fā)高危隊列中進(jìn)行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

自2006年7月至2011年7月，隊列分析包括101例患者，中位年齡57（18～78）歲，男性為76例，占75.2%。所有患者一般狀態(tài)較好，放化療開始時行為狀態(tài)評分均≥80分。86例患者（85.1%）病理診斷為單純SCLC。初診時，未發(fā)現(xiàn)患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。3/4以上的患者為Ⅲ期?；颊呒澳[瘤相關(guān)信息見表1。42例（41.6%）患者有縱隔2區(qū)和（或）3區(qū)淋巴結(jié)腫大，根據(jù)既往研究，被定義為SCLN復(fù)發(fā)高?；颊撸急娟犃械?1.6%。所有患者接受4～6個周期依托泊苷、順鉑方案化療（中位6 個周期）。82 例患者（81.2%）行3D-CRT，其他行IMRT。共13例患者接受了PSCI。所有患者的中位隨訪時間為29（9～141）個月，生存患者的中位隨訪時間為99（72～141）個月。1例患者治療后失訪。

2.2 鎖上區(qū)復(fù)發(fā)

末次隨訪時，29 例患者（28.7%）出現(xiàn)SCLN 復(fù)發(fā)。59 例低危患者中8 例患者（13.6%）發(fā)生SCLN 復(fù)發(fā)。42 例高危患者中，21 例（50.0%）發(fā)生了SCLN 復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者均未行PSCI。行PSCI 的10 例高?；颊咧?，未出現(xiàn)SCLN 復(fù)發(fā)。低?；颊摺⒏呶５葱蠵SCI患者及高危行PSCI患者的SCLN復(fù)發(fā)率曲線，有顯著性差異（P＜0.001，圖1A）。

2.3 生存情況

末次隨訪時，77例患者死亡，其中76例死于疾病進(jìn)展，1例患者完成放化療后死于急性心肌梗塞。生存23例患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。1例患者失訪，無法評估生存情況。59例低?；颊?、32例高危但未行PSCI患者及10例高危行PSCI 患者中，分別有40 例（67.8%）、30 例（93.8%）及6例（60%）死于腫瘤，5年CSS率分別為31.0%、15.8%及33.3%。不同組別的CSS曲線有顯著性差異（P=0.018，圖1B）。

本研究分析了有無SCLN復(fù)發(fā)情況的CSS。無SCLN復(fù)發(fā)者的5年CSS率為34.3%，而SCLN復(fù)發(fā)者則為6.9%（P=0.002，圖2）。共10例患者發(fā)生3級肺部晚期放射性損傷，其中9例未行PSCI，1例行PSCI（P=0.778）。共5例患者發(fā)生3級皮膚/皮下組織晚期損傷，其中2例未行PSCI，3例行PSCI（P=0.010）。未觀察到脊髓、心臟、食管等器官的≥3級晚期放射性損傷。

表1 患者臨床特征

2.4 單因素和多因素分析

在整體隊列中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，分期晚及SCLN復(fù)發(fā)與CSS較差有關(guān)，多因素分析結(jié)果與此類似（表2）。

對于SCLN復(fù)發(fā)高危患者，單因素分析提示PSCI與CSS 較長有關(guān)，而SCLN 復(fù)發(fā)則降低CSS。多因素分析提示僅PSCI與CSS顯著性相關(guān)（P=0.015，表2）。

圖1 不同危險組別的SCLN復(fù)發(fā)概率及CSS

圖2 有否SCLN復(fù)發(fā)患者的CSS

表2 101例整體隊列與SCLN復(fù)發(fā)高危隊列的單因素及多因素分析

3 討論

大型前瞻性臨床試驗［4，8，21］及Meta分析［22-23］均顯示胸部放療在LS-SCLC同步放化療中的重要作用。但關(guān)于放療靶區(qū)范圍，尤其是否需要包括鎖上區(qū)，仍存在較大爭議［24-25］。盡管目前PSCI不是標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍得到一些研究者的支持，其原因主要有兩點(diǎn)。

1）如不行PSCI，SCLN復(fù)發(fā)率較高。一項Meta分析［13］發(fā)現(xiàn)，中位隨訪21個月后，8.3%（9/180）的患者出現(xiàn)鎖上復(fù)發(fā)。一項Ⅱ期臨床試驗［26］顯示，中位隨訪18個月后11%（3/27）的患者孤立性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，全部位于患側(cè)鎖上區(qū)。另一項前瞻性研究中，Hu等［16］在對生存患者中位隨訪29.5個月后，發(fā)現(xiàn)85例患者中5例（5.9%）出現(xiàn)射野外復(fù)發(fā)，且均位于未受放射的患側(cè)SCLN區(qū)。本研究顯示，對生存者中位隨訪長達(dá)99個月后，SCLN復(fù)發(fā)率高達(dá)28.7%。在高危組中，復(fù)發(fā)率更高達(dá)50%。一個原因是本研究隨訪期遠(yuǎn)長于其他研究，另一原因可能是隊列中高危患者比例較高。

2）SCLN 復(fù)發(fā)與預(yù)后差顯著相關(guān)。有研究［12］顯示，SCLN 區(qū)受累者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，致生存期較短。而Han 等［14］報道，SCLN 復(fù)發(fā)后的搶救性治療效果不佳，患者多死于之后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究也在多因素分析中發(fā)現(xiàn)了SCLN復(fù)發(fā)的不良預(yù)后作用。

考慮到SCLN 的高復(fù)發(fā)率及其預(yù)后重要性，探討PSCI在LS-SCLC中的價值是有意義的。盡管其他一些研究［15］支持受累野放療，并認(rèn)為其與預(yù)防性淋巴結(jié)照射療效相當(dāng)，但本研究，對于SCLN 轉(zhuǎn)移高危患者，即放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大者［19］，PSCI可降低SCLN復(fù)發(fā)率，提高生存。

本研究與既往發(fā)現(xiàn)類似。如未行PSCI，高?；颊叩腟CLN 復(fù)發(fā)率顯著高于低危者，但行PSCI 后，SCLN 復(fù)發(fā)率明顯下降，甚至低于低?；颊?。另外，SCLN 復(fù)發(fā)與CSS 短顯著相關(guān)，與Urban、Xia、Han等［12-14］的結(jié)果類似。在Kaplan-Meier 分析中，高?；颊咝蠵SCI 后，CSS 曲線與低?；颊叩姆浅＝咏?，而顯著優(yōu)于高危未行PSCI 者。PSCI 消除了潛在的SCLN復(fù)發(fā)，繼而改善了生存。

多因素分析也表明，在整體隊列中，SCLN復(fù)發(fā)分期均與預(yù)后顯著相關(guān)，而在高危隊列中，PSCI可明顯改善CSS。印證了本研究的假設(shè)，即在整體LS-SCLC群體中，PSCI對預(yù)后的影響并不顯著，但在高危患者中，其可發(fā)揮重要作用。

本研究為回顧性，存在著一定的偏倚，因此為使結(jié)論更可靠，未來應(yīng)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照試驗。本研究行PSCI患者數(shù)較少，可能使結(jié)論可靠性不足，進(jìn)一步需增大相應(yīng)樣本量。另外，本研究的放療方案為1 次/d，而不是標(biāo)準(zhǔn)的2 次/d。但一些研究也證實(shí)［27-28］，如1次/d放療的總劑量≥60 Gy，其總生存與總劑量45 Gy 的2 次/d 方案相當(dāng)，這也是本研究合理性的基礎(chǔ)。

綜上，如不行PSCI，放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者很可能會有較高的SCLN復(fù)發(fā)率，且預(yù)后較差。行PSCI后，SCLN復(fù)發(fā)率顯著下降，且CSS 明顯升高。因此，PSCI 在放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者中很可能是必需的，可避免SCLN 復(fù)發(fā)，并可能提高生存率。然而，本研究為回顧性分析，需進(jìn)一步行前瞻性臨床試驗驗證。