李菁， 張弛， 魯可， 胡磊顥， 李佳殷（指導(dǎo)：林麗珠）

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南長沙 410007；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東廣州 510405）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種由理化因素、EB病毒感染、機(jī)體免疫環(huán)境改變或者遺傳因素等引起的，以回縮性涕血、鼻塞、耳鳴耳聾、頭暈頭痛、頸部淋巴結(jié)腫大等為主要特點的惡性腫瘤疾病。中國是鼻咽癌大國，發(fā)病率（1.9/10萬）高于世界平均水平（1.2/10萬）[1]。因鼻咽癌好發(fā)于嶺南地區(qū)，故又被稱為“廣東癌”。鼻咽癌病變位置隱蔽，早期癥狀復(fù)雜而容易漏診。不少患者因發(fā)現(xiàn)頸部腫物才就診，確診鼻咽癌時已為晚期，經(jīng)積極的西醫(yī)治療后患者生存期可延長，但容易引起聽力下降、抑郁、焦慮、疲勞等副作用，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。中醫(yī)藥維持治療鼻咽癌具有獨特的優(yōu)勢，因此深入挖掘中醫(yī)藥治療鼻咽癌的用藥規(guī)律有重要的現(xiàn)實意義。林麗珠教授是全國第三批名老中醫(yī)專家繼承人，全國中醫(yī)腫瘤重點?？茖W(xué)術(shù)帶頭人，廣東省名中醫(yī)，師承著名中醫(yī)腫瘤學(xué)專家國醫(yī)大師周岱翰教授，在中醫(yī)藥防治腫瘤研究領(lǐng)域有較高的造詣。本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，收集林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的門診處方并進(jìn)行錄入、整理和分析，總結(jié)其辨治規(guī)律，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料的收集 收集2013年1月1日至2018年8月31日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)腫瘤中心門診由林麗珠教授開處的中醫(yī)維持治療鼻咽癌患者的中藥處方。門診處方的納入標(biāo)準(zhǔn)：①門診鼻咽癌患者需經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；②門診鼻咽癌患者的治療方式為長期采用單純的中醫(yī)藥維持治療；③所納入的中藥處方資料具有完整的患者信息，如姓名、性別、年齡等；處方中的中藥名稱及用量均記錄清楚。門診處方的排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②同時進(jìn)行西醫(yī)手術(shù)、放療及化療、靶向藥物、免疫治療者；③合并其他惡性腫瘤者；④資料不全影響判斷者。

1.2 中藥名稱的規(guī)范 根據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]對處方的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“北芪”統(tǒng)一為“黃芪”，“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與分析 由一名研究者將篩選后的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5（由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供），完成后由另一名研究者進(jìn)行信息核對。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊，采用規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，運用“頻次統(tǒng)計”、“組方規(guī)律”、“新方分析”等功能模塊，得出林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，以及挖掘潛在的新方組合[4]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 共篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方360首，涉及中藥168味。對林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的360首處方中包含的168味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計”，并將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序。用藥頻次分析顯示，林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌常用藥物中，前58位主要由以下5類藥物組成：（1）宣肺清熱藥，如桔梗、枳殼、桑葉、辛夷、蒼耳子；（2）化痰散結(jié)藥，如紅豆杉、半夏、僵蠶、壁虎、山慈菇、半枝蓮、龍葵、腫節(jié)風(fēng)、貓爪草、浙貝母；（3）養(yǎng)陰補腎藥，如生地黃、麥冬、女貞子、墨旱蓮；（4）祛瘀通絡(luò)藥，如桃仁、土鱉蟲、地龍；（5）健脾益氣藥，如黨參、茯苓、白術(shù)、甘草。使用頻次在52次以上的藥物有39味，前3味分別是甘草、紅豆杉、僵蠶，結(jié)果見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，運用軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊的“組方規(guī)律”功能，對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)讀后，設(shè)置支持度個數(shù)為121，置信度為0.90，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，居前3位的藥物組合分別是甘草—紅豆杉、甘草—僵蠶、甘草—辛夷（見表2）。對所得出的藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)則分析（見表3），并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則以網(wǎng)絡(luò)化展示（見圖1）。

表1 360首處方中使用頻次≥52的藥物分布Table 1 Distribution of herbs with frequency ≥ 52 in the 360 included prescriptions n/次

2.3 基于改進(jìn)互信息法的藥對關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，進(jìn)行聚類分析，得到處方中藥對的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.016的藥對列表，結(jié)果見表4。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析按照相關(guān)度與懲罰度相互約束原理，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的聚類分析，演化出3～4味中藥的核心組合，結(jié)果見表5、表6。在核心組合的基礎(chǔ)上，通過無監(jiān)督的熵層次聚類方法，實現(xiàn)新方組合提取，演化出若干新方組合（見表7），由此進(jìn)一步聚類可獲得11個治療鼻咽癌的新方（見表8）。將新方的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，結(jié)果見圖2。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)把鼻咽癌歸結(jié)于“失榮”、“鼻淵”、“腦控砂”、“頏顙巖”等范疇?！夺t(yī)宗金鑒》云：“鼻竅中時流黃色濁涕……若久而不愈，鼻中淋瀝腥穢血水，頭眩暈而痛者，必系蟲蝕腦也，即名控腦砂”。鼻咽癌好發(fā)于嶺南地區(qū)，嶺南地區(qū)地卑土薄的地理環(huán)境和氣候因素決定了嶺南致病邪氣的特點和嶺南人群的特定體質(zhì)[5]，即如《醫(yī)碥·卷六》云：“陽氣易泄，人居其地，腠理汗出，氣多上壅”。因陽氣常易泄，衛(wèi)表不和，邪犯頏顙，滯留阻絡(luò)故而成巖[6]，發(fā)為本病。

表2 360首處方中藥物組合分布（支持度個數(shù)≥121）Table 2 Distribution of the frequency of herbal combinations in the 360 included prescriptions（support≥121） n/次

表3 360首處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.90）Table 3 Distribution of herbal association rules in the 360 included prescriptions（confidence level≥ 0.90）

圖1 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖（支持度個數(shù)為121，置信度為0.90）Figure 1 Herbal association rules showed by network（support being 121，confidence level being 0.90）

根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，林麗珠教授認(rèn)為鼻咽癌的病因與體內(nèi)外多種致病因素有關(guān)，其病位在鼻，與肺、脾、肝、腎關(guān)系密切，病因可概括為本虛標(biāo)實，以正氣虧虛為本，熱毒、瘀血、痰濕、肝郁蘊結(jié)為標(biāo)[7]。正虛于內(nèi)，臟腑功能失調(diào)，致邪毒乘虛而入，凝結(jié)成癌腫；“肺開竅于鼻”，邪熱擾肺，肺失宣肅，痰濕凝結(jié)，熱邪又灼傷陰液，煉而成痰，痰熱互結(jié)，日久成巖；或肝氣郁結(jié)，氣機(jī)升降出入失常，津液與血瘀運行受阻，致使痰凝血瘀互結(jié)而成癌瘤。林麗珠教授在臨證治療上采用解毒祛瘀、化痰軟堅、宣肺清熱、滋補肝腎之法，并酌情加用通竅與利咽之藥。

表4 藥對關(guān)聯(lián)系數(shù)分析Table 4 Correlation coefficients of the herbal pairs

表5 用于新方聚類的3味藥物核心組合Table 5 Core herbal combinations of 3 herbs for the clustering of new candidate recipes

表6 用于新方聚類的4味藥物核心組合Table 6 Core herbal combinations of 4 herbs for the clustering of new candidate recipes

3.1 中醫(yī)維持治療鼻咽癌組方用藥規(guī)律分析 本研究運用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法等方法，分析林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的用藥經(jīng)驗，較好地展示其診治鼻咽癌的學(xué)術(shù)思想及臨床應(yīng)用。

在核心中藥組合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過熵聚類方法，演化出11首新方組合。對新處方的中藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的用藥組方規(guī)律如下：（1）在化痰散結(jié)藥與健脾益氣藥中配伍疏肝理氣藥，使補氣而不壅滯，并加強(qiáng)化痰之力；（2）脾虛生濕，濕邪又易困脾，導(dǎo)致濕邪聚而成痰，故而在健脾化濕之外，酌加化痰止咳之品；（3）鼻咽癌以“虛”為本，晚期多肺、腎陰虛津虧，應(yīng)依據(jù)病情配伍補益肺腎、養(yǎng)陰生津之品；（4）宣肺通竅藥多辛溫散氣，故配伍健脾益氣之品以防散氣耗氣之虞。

表7 用于治療鼻咽癌的潛在新方組合Table 7 Herbal combinations of new possible candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma

3.2 林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的思路

3.2.1 提倡中醫(yī)整體觀，分期辨證論治 林麗珠教授治療鼻咽癌主張將中醫(yī)整體辨證與西醫(yī)微觀辨病有機(jī)結(jié)合，早期并全程使用中醫(yī)中藥進(jìn)行治療。在中醫(yī)藥的維持治療階段，應(yīng)關(guān)注癌瘤患者生存狀態(tài)，堅持扶正與祛邪相結(jié)合，多管齊下控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減輕西醫(yī)治療副作用。林麗珠教授提倡分期論治，兼顧全身及局部，綜合治療鼻咽癌。早期正氣尚盛，應(yīng)以攻邪為主，采用峻猛之品以毒攻毒；中期正氣漸虛，應(yīng)扶正與祛邪并舉，攻補兼施，靈活處方；晚期患者正氣虧虛，氣血不足，強(qiáng)調(diào)補虛為主，多用養(yǎng)陰生津之品以補充機(jī)體陰液，滋補肝腎，著重減輕患者癥狀，提高患者的生活質(zhì)量及延長生存期，倡導(dǎo)“帶瘤生存”。

表8 用于治療鼻咽癌的新方Table 8 New candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma

圖2 治療鼻咽癌的新方的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)展示Figure 2 Herbal association in the new candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma showed by network

3.2.2 主張從肺、肝、腎論治 肺開竅于鼻，司呼吸，外感風(fēng)邪熱毒，侵襲經(jīng)絡(luò)，熱壅氣道，并循經(jīng)脈至鼻，集聚成癌瘤。林麗珠教授謹(jǐn)守鼻咽癌之病機(jī)，明辨寒熱虛實，多從肺、肝、腎論治，常運用宣肺清熱、疏肝理氣、滋補肝腎之法[8]。鼻咽癌早期多由風(fēng)熱襲肺所致，故林教授喜用辛夷、蒼耳子、桑葉、桑白皮等宣利肺氣，清瀉肺熱。林教授尤其擅長運用桔梗配伍枳殼，升降相宜，則五臟、上下、內(nèi)外通達(dá)，使邪熱有路而出。

肝屬木，為剛臟，主疏泄，肝氣條達(dá)則五臟六腑之氣、血、津液暢行無阻，氣血沖和則百病不生。肝氣郁結(jié)則痰凝血瘀，循肝經(jīng)上入“頏顙”，在鼻咽部形成癌瘤。故林麗珠教授以疏肝理氣之法，解其郁結(jié)，常采用柴胡、白芍、枳殼、香附等藥物，使氣機(jī)通暢，瘀血、痰濁得以化解。

由于鼻咽癌的解剖學(xué)特點、特殊的生物學(xué)結(jié)構(gòu)及其對放射線的敏感性，決定了放射治療是鼻咽癌的主要治療手段[9]。林麗珠教授認(rèn)為放射線為“火毒”之邪，常耗傷氣陰，放療結(jié)束后患者常出現(xiàn)陰虛表現(xiàn)。故中醫(yī)維持治療過程中應(yīng)重視養(yǎng)陰藥物的使用，并依據(jù)肺、胃、腎辨證不同來分別用藥[10]。若為鼻中干燥，干咳、微咳，甚則咳血，辨證屬肺陰虧虛，選用麥冬、天冬、沙參、天花粉等藥物；若胃脘隱隱灼痛，饑不欲食，口干不欲飲水者，辨證屬胃津虧虛，則采用石斛、葛根、玉竹、生地黃等益胃之品；若至腫瘤晚期，肺陰逐漸耗傷，金水相生，不能下濟(jì)腎陰，陰不制陽，虛火上灼肺金，可選用生地黃、桑椹、女貞子、旱蓮草等滋補腎陰，且需忌用溫補之品，以防耗傷陰液，取“留得一分津液，便得一分生機(jī)”之意。

3.2.3 重視祛瘀化痰，解毒散結(jié) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣虛則成巖”。痰、瘀、毒在鼻咽癌病程中，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，故林麗珠教授強(qiáng)調(diào)治病求本，擅長運用祛瘀化痰、解毒散結(jié)之法。熱毒蘊結(jié)者，多選用龍葵、腫節(jié)風(fēng)、山慈菇、半枝蓮等清熱解毒[11]。研究表明，龍葵和腫節(jié)風(fēng)可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制血管再生及腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)免疫力和細(xì)胞毒等作用以抑制腫瘤[12-13]。若瘀血阻滯者，常選用土鱉蟲、桃仁、莪術(shù)等破瘀軟堅；痰凝濕聚者，選用紅豆杉、貓爪草、夏枯草、浙貝母等化痰散結(jié)。多次化療后的患者，脾虛濕盛易生痰，故林麗珠教授常配伍陳皮、法夏、茯苓、白術(shù)、黨參等健脾化痰，從源頭上杜絕痰飲的產(chǎn)生。此外，對鼻部癥狀嚴(yán)重者，可加用辛夷、蒼耳子、白芷；肝郁化火者加蒲公英、夏枯草、牡丹皮；血熱妄行者加梔子、仙鶴草、牡丹皮；瘀毒阻塞腦絡(luò)者加鉤藤、地龍、蜈蚣、川芎；脾虛者加四君子湯；咽喉腫痛者加木蝴蝶、薄荷、射干；聲音嘶啞者加桔梗、木蝴蝶；熱甚傷陰、口舌干燥者加麥冬、石斛、天花粉、女貞子、墨旱蓮。

本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法所得出的新處方也在一定程度上反映了林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的臨證思維，對臨床遣方用藥具有一定的指導(dǎo)意義。如候選處方中“白芍，龍葵，腫節(jié)風(fēng)，山慈菇，半枝蓮”這一新組方，方中配伍龍葵、腫節(jié)風(fēng)、山慈菇、半枝蓮等化痰軟堅、抑瘤解毒之品，并加以白芍滋陰養(yǎng)血，以防過多的抑瘤中藥苦寒化燥傷陰，體現(xiàn)了扶正祛邪這一治療腫瘤之基本原則，也是對林麗珠教授治療鼻咽癌痰瘀互結(jié)證型經(jīng)驗的拓展與深化。

綜上，本研究結(jié)果提示林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌用藥以宣肺清熱、疏肝理氣、滋補肝腎為主，常輔以化痰祛瘀、通竅利咽等中藥。雖然藥味不多，但組方精煉，體現(xiàn)了林麗珠教授治療鼻咽癌的中醫(yī)整體觀及遣方用藥的配伍精髓。研究結(jié)果也體現(xiàn)了林麗珠教授診治鼻咽癌多從肺、肝、腎三臟入手，將辨病和辨證相結(jié)合，標(biāo)本兼顧、扶正祛邪，強(qiáng)調(diào)“帶瘤生存”的理念。本研究結(jié)果可為深入挖掘和傳承林麗珠教授治療鼻咽癌用藥思路提供參考。