梅世偉， 鄧志真， 羅輝， 葉志球， 劉文導(dǎo)， 孟凡喆， 常鋼

（1.廣東省婦幼保健院介入科，廣東廣州 510010；2.廣東省中醫(yī)院介入血管科，廣東廣州 510120）

下肢動脈硬化閉塞癥是老年患者的常見病和多發(fā)病，隨著人口老齡化加劇，該病發(fā)病率逐年升高。由于動脈內(nèi)膜粥樣導(dǎo)致血管腔狹窄、閉塞和血栓形成，出現(xiàn)下肢血液循環(huán)障礙，尤其是離心端血管最先發(fā)病，所以膝下動脈最先受累，臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)下發(fā)涼、怕冷、麻木伴有間歇性跛行、靜息痛等癥狀，嚴(yán)重時可出現(xiàn)肢體的潰瘍或壞疽。已有研究[1，2]表明，丹參注射液對肢體缺血有一定保護(hù)作用。因此，本研究回顧性分析2009年7月至2015年7月在廣東省中醫(yī)院采用丹參注射液聯(lián)合介入治療的隨訪資料完善的150例膝下動脈缺血患者的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年7月至2015年7月在廣東省中醫(yī)院介入科住院的150例膝關(guān)節(jié)以下病變患者為研究對象，其中男性112例，女性38例，對術(shù)前明確診斷為膝下血管狹窄或閉塞，有缺血表現(xiàn)（其中15例患者合并足趾潰瘍）的患者，采用長球囊血管成形術(shù)治療，治療前血常規(guī)、肝腎功能等檢查表明無介入治療禁忌情況。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：全部患者均符合2006年美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會（ACC/AHA）新版外周動脈疾病診療指南[3]標(biāo)準(zhǔn)。治療前和治療后由?？漆t(yī)師進(jìn)行查體、下肢血管彩超或CT血管造影（CTA）檢查。（2）入選條件：①下肢血管彩超或造影證實(shí)有膝關(guān)節(jié)以下血管閉塞或狹窄；②踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）＜0.9；③臨床出現(xiàn)間歇性跛行，下肢疼痛，感覺異?；蛳轮⒆悴繚?，但影像檢查提示膝下閉塞血管遠(yuǎn)端有流出道。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對丹參注射液過敏者；②1個月內(nèi)發(fā)生消化道出血、腦出血等出血性疾病者；③ABI＜0.4，嚴(yán)重潰瘍需要血管外科干預(yù)治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 介入治療 術(shù)前有30例患者行彩超后行數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA）檢查，有120例患者行下肢CTA檢查。通過影像檢查可以整體了解膝下動脈病變特點(diǎn)而進(jìn)行有針對性的治療。術(shù)中采用對側(cè)股動脈逆行穿刺成功后行患側(cè)動脈造影，明確狹窄或閉塞部位、長度，予以全身肝素化后（60 U/kg），選擇合適的導(dǎo)管導(dǎo)絲系統(tǒng)，在指引導(dǎo)管支撐下緩慢推進(jìn)導(dǎo)絲開通動脈的閉塞段，若遠(yuǎn)端進(jìn)入困難可選用微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲輕柔地前進(jìn)。根據(jù)閉塞情況一般選用長度為8～12 cm，直徑為2～3 mm的長球囊。將球囊沿導(dǎo)絲定位于膝關(guān)節(jié)以下動脈的狹窄閉塞段，使用壓力泵逐步加壓擴(kuò)張（從導(dǎo)絲開通最底端開始向上擴(kuò)張，多從足背動脈開始），通常以8～10個壓力值，擴(kuò)張30 s（連續(xù)3次），擴(kuò)張完畢后造影明確閉塞或狹窄血管有通暢血流即可完成介入治療。

1.3.2 藥物治療 介入術(shù)后開始使用丹參注射液（規(guī)格：10 mL/支），每次40 mL加入0.9%生理鹽水250 mL中靜脈滴注，7 d為1個療程，4個療程后觀察相關(guān)數(shù)據(jù)以評估療效。

1.3.3 其他治療 合并有高血壓、糖尿病、冠心病患者給予對癥治療，有感染情況者選用有效抗生素治療；術(shù)后患者均采用低分子肝素抗凝7～14 d，口服氯吡格雷75 mg/d，療程3～6個月；終生服用腸溶阿司匹林100 mg/d。每6個月門診復(fù)查下肢彩超。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價

1.4.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用1997年修訂的慢性下肢缺血臨床分級分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。①顯著：間歇性跛行消失，無靜息痛，潰瘍愈合，患者足背及脛后動脈恢復(fù)搏動；②好轉(zhuǎn)：間歇性跛行減輕，無靜息痛，潰瘍縮小，足背或脛后動脈恢復(fù)微弱搏動；③無變化：癥狀及體征同治療前；④惡化：間歇性跛行或靜息痛加重，潰瘍擴(kuò)大，足背及脛后動脈不能捫及搏動。

1.4.2 臨床癥狀改善指標(biāo) 臨床主要癥狀評分表：依據(jù)2004年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會第六屆學(xué)術(shù)會議制定的糖尿病肢體血管病療效評價標(biāo)準(zhǔn)制定[5]。于治療前后依據(jù)主要癥狀評分表中的皮膚冷感、肢體麻木、酸脹程度、灼熱疼痛、皮膚色澤、間歇性跛行距離、壞疽或潰瘍、足背動脈搏動、靜息痛等10種臨床癥狀進(jìn)行評分，每一癥狀按無、輕、中、重分4級，分別計0、2、4、6分，根據(jù)治療前后癥狀積分差值判斷療效：積分差值=術(shù)前積分-術(shù)后相應(yīng)觀察時點(diǎn)積分。

1.4.3 ABI指數(shù)聯(lián)合彩超判斷血管通暢性 彩超比較直觀，ABI為該側(cè)踝動脈（即脛后動脈或足背動脈）收縮壓與雙側(cè)肱動脈收縮壓的最高值之比，一般認(rèn)為ABI＞1血管是通暢的，ABI＜0.3屬于嚴(yán)重缺血潰瘍。

1.5 統(tǒng)計方法 治療前后臨床癥狀體征和ABI指數(shù)的變化情況，以及彩超隨訪血管再閉塞情況等數(shù)據(jù)，采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±s)表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 介入技術(shù)成功率及并發(fā)癥 本研究150例患者（176條患肢）中，介入手術(shù)治療失敗3例（均為單側(cè)肢體患者）。所有患者術(shù)后6個月患側(cè)肢體接受彩超檢查，其中22例患者在隨訪6個月后又出現(xiàn)肢體缺血表現(xiàn)，其中的12例缺血癥狀較輕患者經(jīng)彩超提示原血管局限性狹窄，8例缺血癥狀嚴(yán)重的患者行造影發(fā)現(xiàn)原開通血管再次閉塞，遂行第二次介入治療；2例患者彩超提示完全閉塞，因足部潰爛、感染無法控制，行大腿上1/3截肢術(shù)，其余154條肢體彩超提示基本通暢，遠(yuǎn)期血管通暢率為89.0%（154/173）。176條患肢的介入手術(shù)成功率高達(dá)95.8%。手術(shù)失敗的3例患者因進(jìn)入夾層行內(nèi)膜下后無法返回真腔，遂放棄介入治療。術(shù)中并發(fā)癥包括：①1例患者介入術(shù)后因突發(fā)心肌梗死死亡、考慮手術(shù)應(yīng)急誘發(fā)；②1例介入術(shù)后腦出血而死亡，考慮與術(shù)中肝素的應(yīng)用相關(guān)；③腘—脛前動脈血管壁夾層形成4例（后返回真腔）；④動脈破裂或穿孔2例（脛前動脈1例、脛后動脈1例），遂改開通膝下脛后動脈和腓動脈血管，保證了膝下有一支血管開通；⑤微導(dǎo)絲斷折在足背動脈1例，但該患者隨訪1年并未出現(xiàn)足部缺血壞死；⑥穿刺部位血腫10例，經(jīng)壓迫后好轉(zhuǎn)。

2.2 治療后療效情況 手術(shù)成功的147例患者經(jīng)術(shù)后隨訪6個月后顯示：療效顯著81例（占55.1%），好轉(zhuǎn)57例（占38.8%），無效3例（占2.0%），惡化2例（1.3%），總有效率為93.4%。術(shù)前15例潰瘍患者術(shù)后13例愈合，2例患者介入成功后因合并感染未控制，病情惡化而截肢。

2.3 主要臨床癥狀和體征治療前后積分差值變化比較 根據(jù)中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會修訂的近期療效標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評定。治療后，患者的皮膚冷感、肢體麻木、酸脹、灼熱疼痛、皮膚色澤、間歇性跛行、壞疽、潰瘍、足背動脈搏動、靜息痛等主要臨床癥狀和體征的積分差值均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 患者主要臨床癥狀和體征治療前后積分差值變化比較Table 1 Comparison of the scores of the clinical symptoms and signs before and after treatment （-x±s，s/分）

2.4 ABI指數(shù)變化 表2結(jié)果顯示：介入成功的173條患肢術(shù)前的ABI平均值為0.23，術(shù)后1個月內(nèi)為0.90，術(shù)后1個月內(nèi)患者ABI平均值較術(shù)前升高了0.68，術(shù)前與術(shù)后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 173條介入成功患肢術(shù)前與術(shù)后1個月內(nèi)ABI值比較Table 2 Comparison of the ABI of the 173 affected lower limbs before operation and one month after operation (-x±s)

3 討論

3.1 球囊擴(kuò)張技術(shù)在膝下動脈狹窄中的應(yīng)用 外周動脈硬化閉塞癥（peripheral arterial disease，PAD）發(fā)展到晚期出現(xiàn)受累的肢體靜息痛、潰瘍、壞疽，藥物保守治療效果欠佳，應(yīng)用長球囊導(dǎo)管進(jìn)行動脈擴(kuò)張是首選，其基本原理是加壓的球囊壓迫粥樣斑塊而擴(kuò)張管腔。擴(kuò)張同時動脈中層的彈力纖維、膠原纖維、平滑肌細(xì)胞等被伸展而使管腔擴(kuò)大，球囊擴(kuò)張、支架植入在過去已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于主髂動脈病變的治療中并取得很好的療效，逐漸有替代外科治療趨勢。Gray等[6]通過改進(jìn)的外科手術(shù)方法，在血管遠(yuǎn)端吻合口處用靜脈補(bǔ)片來延緩吻合口狹窄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其1年通暢率能提高到78%，這是迄今文獻(xiàn)報道的最好療效結(jié)果?，F(xiàn)有文獻(xiàn)[7]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)（PTA）臨床成功率最高可達(dá)93%，近期避免截肢率可高達(dá)91.1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出外科手術(shù)。前期我們[8]選取65例患者（患病肢體共計83條），隨機(jī)分為觀察組35例和對照組30例，對照組給予常規(guī)內(nèi)科治療，觀察組給予長球囊血管擴(kuò)張聯(lián)合活血化瘀藥物（丹參注射液）治療，結(jié)果顯示：介入手術(shù)成功率為91.5%。觀察組糖尿病足患者截肢率為5.3%，治愈率為42.1%，總有效率為86.8%；對照組截肢率為13.9%，治愈率為16.7%，總有效率為58.3%。組間比較，觀察組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。該研究納入病例包含膝關(guān)節(jié)以上部位病變，有效率較膝關(guān)節(jié)以下病變稍高。隨著介入器械的進(jìn)步、球囊性能的提高和腔內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展，尤其是2 mm直徑的長球囊出現(xiàn)，使得膝下段動脈的球囊血管成形治療在近10年中也取得驚人的進(jìn)步，球囊血管成形對于保全患者肢體是有積極意義的，即使血管在介入術(shù)后再閉塞，但這已經(jīng)為側(cè)枝循環(huán)代償贏得了時間，使得患者保全肢體成為可能。即使腔內(nèi)手術(shù)不成功，也可不影響傳統(tǒng)手術(shù)和其他治療方法。馬杰飛[9]根據(jù)膝下動脈流出道的情況，分為一條血管病變、二條血管病變和三條血管病變3組，研究隨訪后發(fā)現(xiàn)其1年通暢率分別為75.43%、53.85%和42.09%，2年通暢率分別為73.49%、37.71%和28.56%，顯然膝下血管流出道決定遠(yuǎn)期血管通暢率。Keeling等[10]研究認(rèn)為遠(yuǎn)端流出道＜1條或＞2條，其遠(yuǎn)期通暢率有統(tǒng)計學(xué)差異。文獻(xiàn)報道也證實(shí)了對于膝下動脈遠(yuǎn)端有流出道的患者在中遠(yuǎn)期（2～3年）的通暢率較流出道較差的患者高達(dá)2～3倍[11]。Atar等[12]對38例多節(jié)段病變的老年（80～94歲）患者行PTA術(shù)，所有患者均有嚴(yán)重下肢缺血表現(xiàn)，共計102處病變。技術(shù)成功率為84.2%，1年后進(jìn)行隨訪，保肢率達(dá)74%。劉文導(dǎo)等[13]對40例糖尿病足患者采用腔內(nèi)血管治療，治療組20例術(shù)后給予活血化瘀中藥口服和外用治療，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療3個月后比較2組患者的臨床療效，結(jié)果顯示：治療組無1例截肢，對照組2例截肢（占10%）；治療組再狹窄率為15%（3/20），對照組為35%（7/20）。2組比較，治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。本組150例患者均在術(shù)前經(jīng)過影像學(xué)證實(shí)有流出道，所以其176條患肢的介入技術(shù)成功率可以高達(dá)95.77%，6個月后總有效率高達(dá)86.8%。踝肱指數(shù)（ABI）是能反映下肢血管通暢情況的有效指標(biāo)，本組患者ABI較術(shù)前升高的平均值為0.68，治療效果明顯，考慮可能與病例的選擇和聯(lián)合用藥有關(guān)，也可能與患者的依從性有密切關(guān)系。

3.2 丹參注射液在下肢動脈硬化閉塞中的作用 隨著血管介入廣泛開展，這一技術(shù)的長期效果出現(xiàn)極大的差異性，部分臨床醫(yī)生對治療結(jié)果不滿意，希望尋求一種新的技術(shù)或方法來解決遠(yuǎn)期療效問題，比如藥物洗脫球囊、腔內(nèi)旋切技術(shù)等。而筆者在中醫(yī)院工作期間發(fā)現(xiàn)介入術(shù)后采用丹參注射液輔助治療，然后觀察其對患者臨床癥狀評分的影響并評定療效，初步證實(shí)丹參注射液治療下肢動脈硬化閉塞癥是有效的。我們從下肢動脈硬化閉塞癥的機(jī)理研究，因其是一種周圍血管性疾病，主要是患者血管內(nèi)皮受到損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下發(fā)生沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊[14]；繼而刺激血管平滑肌細(xì)胞迅速增殖，引起血小板聚集，血管內(nèi)形成血栓，血管管腔變得異常增厚和狹窄，最終導(dǎo)致患者的下肢出現(xiàn)供血不足現(xiàn)象。綜合提示血管內(nèi)皮生理功能出現(xiàn)失調(diào)是發(fā)生動脈硬化閉塞癥的起始事件[15]。丹參注射液是一種中藥針劑，是傳統(tǒng)中藥丹參精制萃取液，主要成分包括丹參酮、丹參酚酸等。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，有通血脈、散瘀結(jié)、除邪而不傷正、祛瘀生新之功效。對于中藥丹參在治療缺血性疾病方面的作用機(jī)制已有較多的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物的主要成分可增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化損傷反應(yīng)，清除自由基，降低炎癥反應(yīng)，抑制脂質(zhì)過氧化，抗血小板聚集，抑制血栓形成[16，17]。此外，丹參有效成分也能抑制化學(xué)黏附因子和白細(xì)胞中的鈣離子濃度，并表現(xiàn)出強(qiáng)烈的劑量依賴性，表明丹參可以阻礙過氧化氫的生成。通過上述機(jī)制可見丹參注射液具有保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，可以有效預(yù)防血管的再狹窄。

3.3 膝下動脈介入治療和藥物干預(yù)的時機(jī)選擇 由于膝下動脈血管腔較細(xì)，目前依然有一部分學(xué)者堅持認(rèn)為膝下動脈病變經(jīng)球囊擴(kuò)張后其中、遠(yuǎn)期通暢率較低，但考慮血管經(jīng)介入治療成功后遠(yuǎn)端缺血組織的供血可迅速恢復(fù)，對促進(jìn)患肢皮膚潰瘍愈合而保全肢體具有積極的意義。早期我們[18]對20例糖尿病足患者25條患肢行下肢血管腔內(nèi)治療，介入手術(shù)開通成功率為91%。1年后腔內(nèi)介入成功的患側(cè)肢體存活率為100%，且患肢均無狹窄和再閉塞，說明介入治療對保全患肢是有益的。

膝下病變早期三支血管中只有一支血管發(fā)生病變時，患肢僅存在發(fā)涼、麻痹、易疲勞等非特異性改變，患者多不重視，不會臨床干預(yù)，隨著病情自然進(jìn)展，膝下第二支血管發(fā)生病變后，下肢癥狀逐漸加重，可出現(xiàn)間歇性跛行的特異性癥狀，等到第三支血管病變發(fā)生后就會出現(xiàn)下肢的靜息痛，乃至動脈遠(yuǎn)端皮膚的破潰、足部趾端的壞疽。所以當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重病變時候，膝下最先閉塞的兩支血管比較難以成功介入治療（因閉塞時間較久），但最后閉塞的那支血管成功率很高，因此，我們行介入理念已經(jīng)從10年之前要開通下肢所有閉塞血管改為保證膝下有一支直達(dá)足背動脈的血管開通，這已基本能夠避免患者截肢的可能。這一理念以建立側(cè)枝循環(huán)贏取時間，保全患者肢體為目的的下肢血管成形術(shù)的提出解決了諸多難題。因此，我們認(rèn)為：①盡可能開通最后閉塞的血管（剛剛閉塞血管易于開通），建立直達(dá)足背血流，為側(cè)枝循環(huán)贏得時間；②多支血管病變“保一爭二”；③基于這一理念，減少了介入術(shù)中放射線曝光時間，避免醫(yī)護(hù)人員接受大量輻射；④由于以建立側(cè)枝循環(huán)為目的，所以介入只是手段，聯(lián)合藥物維持血管通暢性成為必然，術(shù)后聯(lián)合藥物維持治療是關(guān)鍵。我們主張在介入術(shù)后開始使用丹參注射液治療，在4個療程之后建議有條件的患者可以口服復(fù)方丹參片維持治療。我們[19]在前期對112例患者做了隨訪研究發(fā)現(xiàn)，112例患者中，技術(shù)成功97例，成功率為86.6%；臨床成功102例，成功率為91.0%。術(shù)后平均隨訪14個月（5～28個月），臨床成功的患者中除5例術(shù)后復(fù)發(fā)行二次手術(shù)和2例感染未控制病情惡化后截肢外，其余患者癥狀均無加重或復(fù)發(fā)，可見介入成功依然不能避免截肢，圍手術(shù)期的治療必須給予足夠重視，我們長期的隨訪結(jié)果也論證了這一觀點(diǎn)。由于縮短下肢成形術(shù)時間，減少了射線曝光，對該項目在基層醫(yī)院的推廣有重要意義。

3.4 并發(fā)癥 血管腔內(nèi)介入治療的并發(fā)癥按照穿刺部位、成形部位、遠(yuǎn)端血管和全身并發(fā)癥來分析。穿刺部位相關(guān)并發(fā)癥包括：穿刺部位出血、假性動脈瘤、穿刺部位動靜脈瘺等。熟練掌握血管穿刺技術(shù)以及選擇合適的器械可有效降低這一組并發(fā)癥的發(fā)生。本組患者穿刺部位血腫發(fā)生率較高，考慮與術(shù)中肝素化及術(shù)后抗凝相關(guān)，采用壓迫后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。其余夾層、破裂等考慮為膝下血管遠(yuǎn)端閉塞時間較久所致，夾層返回真腔后血管依然保持通暢。全身并發(fā)癥方面要考慮獲益比，選擇何種生活質(zhì)量需要進(jìn)一步論證。梁曉聰?shù)萚20]回顧性分析278條肢體采用腔內(nèi)治療病例，其技術(shù)成功率達(dá)98.2%，圍手術(shù)期并發(fā)癥32例，發(fā)生率為11.5%。其中圍手術(shù)期死亡7例，其中1例肺部感染、多臟器功能衰竭，3例心力衰竭，2例心跳驟停，1例急性心肌梗死?？紤]與入選患者年齡較大、自身合并疾病較多等有關(guān)。

綜上所述，血管腔內(nèi)治療可以作為難治性下肢動脈閉塞性疾病的首選方法，而在未來較長期的腔內(nèi)治療過程中，PTA仍將是血管腔內(nèi)治療最基本的方法。膝下動脈閉塞和狹窄的部位、長度及流出道等影響血管腔的技術(shù)成功率和遠(yuǎn)期通暢率，通過聯(lián)合用藥能夠提高遠(yuǎn)期通暢率，研究發(fā)現(xiàn)丹參及其有效成分能提高遠(yuǎn)期通暢率，但仍未能從根本上解決問題。聯(lián)合何種藥物影響中、遠(yuǎn)期通暢率依然是未來討論的熱點(diǎn)，丹參注射液能否維持腔內(nèi)治療術(shù)后血管的遠(yuǎn)期通暢率，僅僅回顧性的臨床觀察研究尚不能說明實(shí)質(zhì)問題，仍亟待臨床上采用大樣本、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步探索和研究。