李麗芳， 孫建華， 可蓓， 郅紅艷， 鄧高丕

（1.澳門科技大學中醫(yī)藥學院，澳門特別行政區(qū) 999078；2.寧夏回族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院婦產(chǎn)科，寧夏銀川 750021；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州 510405）

重復(fù)異位妊娠（recurrent ectopic pregnancy，REP）是指首次異位妊娠經(jīng)手術(shù)切除或保守性治療（手術(shù)或藥物治療）后，再次發(fā)生的異位妊娠[1]，其中最為常見的是輸卵管重復(fù)異位妊娠。隨著異位妊娠發(fā)病率的增加，REP作為異位妊娠一種遠期并發(fā)癥也相應(yīng)增加，嚴重威脅廣大育齡期女性的生殖健康。如果能夠在治療初次輸卵管妊娠時早期識別發(fā)生REP的危險因素，采取針對性的治療方法保護患者再生育能力，以避免REP的發(fā)生，是很有臨床價值的。巢式病例對照研究（nested case-control study）[2]是將病例對照研究和隊列研究進行組合后形成的一種新的研究方法，即在對一個事先確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，再應(yīng)用病例對照研究的設(shè)計思路進行研究分析。本研究以有生育要求的初次輸卵管妊娠患者為研究對象，追蹤患者生育結(jié)局，以發(fā)生REP的患者為試驗組，匹配未發(fā)生REP的首次輸卵管妊娠（SEP）病例為對照組，比較2組病例的臨床特點，并進行多因素回歸分析，以探討發(fā)生REP的危險因素，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2015年1月至2017年12月收治于廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科經(jīng)超聲或手術(shù)病理確診的894例輸卵管妊娠患者為研究對象，其中初次異位妊娠患者651例（占72.8%），隨訪其治療后24～36個月內(nèi)生育結(jié)局。隨訪成功482例，剔除已生育或暫無生育要求而避孕及隨訪期間行輔助生殖技術(shù)助孕的129例患者后共計353例，其中發(fā)生REP的患者63例。所有病例在我院按照“輸卵管妊娠病情影響因子評分”及“輸卵管妊娠中西醫(yī)結(jié)合治療方案”[3]給予相應(yīng)的中西醫(yī)藥物或手術(shù)治療。以發(fā)生REP的63例患者為試驗組（REP組），并按年齡、治療方式以1∶4比例匹配252例未發(fā)生REP的首次輸卵管妊娠病例為對照組（SEP組）。2組患者的首次異位妊娠年齡、婚姻狀態(tài)、就業(yè)狀態(tài)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究通過廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會倫理審查（審查號ZYYECK2018-039），所有研究對象均知情同意后接受調(diào)查。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①有生育要求的經(jīng)超聲或手術(shù)病理確診的初次輸卵管妊娠患者；②按照治療方案結(jié)合患者要求給予中西醫(yī)藥物保守治療，經(jīng)腹腔鏡行輸卵管大部分切除術(shù)或保留輸卵管手術(shù)（術(shù)式包括：輸卵管線形切開、輸卵管傘端妊娠擠出術(shù)）；③隨訪期間至少1年未采取避孕措施，并排除男方不孕因素。排除標準：①無生育要求、隨訪失敗、病例資料不完整者；②治療期間發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的患者；③合并肝、腎功能嚴重損害或血液系統(tǒng)疾病的患者；④隨訪期間行輔助生殖技術(shù)助孕的患者。

1.3 研究方法 采用回顧性巢式病例對照臨床研究方法，收集病例一般信息（年齡、就業(yè)狀態(tài)）；婦科及生育相關(guān)病史（流產(chǎn)頻次、產(chǎn)次、不孕癥病史、盆腔炎性疾病史、盆腔手術(shù)史、輸卵管相關(guān)病史、避孕方式和剖宮產(chǎn)史）；末次異位妊娠病情（停經(jīng)時間、腹痛情況、病情影響因子評分和輔助檢查）；治療方式（中西醫(yī)藥物保守治療、輸卵管切除術(shù)、保留輸卵管手術(shù)）；電話隨訪內(nèi)容（生育結(jié)局：宮內(nèi)妊娠、REP、繼發(fā)不孕；妊娠方式：排除輔助生殖受孕）等共18項研究變量。以有生育要求的初次輸卵管妊娠患者為研究對象，追蹤患者24～36個月內(nèi)的生殖結(jié)局，比較REP組和SEP組患者首次異位妊娠的臨床特點，并進行多因素回歸分析，以找出發(fā)生REP的危險因素。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，年齡、β人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）最高值、孕酮值、超聲腹腔內(nèi)出血及盆腔包塊最大經(jīng)線等根據(jù)診療方案[2]轉(zhuǎn)化為等級計數(shù)資料，也采用例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗和多因素二元Logistic回歸分析的方法以找出發(fā)生REP的危險因素。計量資料用均數(shù)±標準差(-x±s)表示，采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 對所調(diào)查的18個因素作單因素二元Logistic回歸分析，在P＜0.1水平上初篩出β-HCG值、附加手術(shù)、不孕癥史、闌尾炎史、輸卵管病史、避孕史和盆腔炎性疾病史等7個與REP有關(guān)聯(lián)的危險因素（見表1），其中β-HCG值、附加手術(shù)、輸卵管病史在SEP組與REP組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余變量組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 多因素分析結(jié)果 根據(jù)單因素分析結(jié)果，把有統(tǒng)計學意義的因素作多因素二元Logistic回歸分析，最終進入Logistic回歸模型的因素為不孕癥病史、輸卵管病史、β-HCG值，其中影響REP發(fā)病

的主要危險因素為輸卵管病史和較高的β-HCG值，而不孕癥病史為保護性因素。結(jié)果見表2。

表1 REP發(fā)病的相關(guān)單因素分析Table 1 Monofactor analysis of REP-associated risk factors n（p/%）

表2 REP發(fā)病的相關(guān)多因素分析Table 2 Multivariate analysis of REP-associated risk factors

2.3 臨床特點 REP組與SEP組患者的年齡、病情因子評分、治療方式、log2β-HCG值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而有、無附加手術(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 REP組與SEP組臨床特點比較Table 3 Comparison of the clinical characteristics in the two groups (-x±s)

3 討論

早期診斷未破損期輸卵管妊娠已普及，采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的方法治療異位妊娠取得了巨大進步[4]，在保護患者生育力方面具有明顯的獨特優(yōu)勢。姚寒梅[5]研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合藥物治療規(guī)范的治療適應(yīng)癥范圍較西醫(yī)的藥物治療適應(yīng)癥范圍廣，可以減少60%以上的手術(shù)概率，為患者提供了更多再生育的機會。袁爍等[6]運用血清藥理學方法研究發(fā)現(xiàn)，加味宮外孕Ⅰ號方藥液可誘導滋養(yǎng)細胞凋亡，改變細胞周期進程，從而發(fā)揮殺胚效應(yīng)。目前，國內(nèi)外關(guān)于REP的文獻較少且各家報道結(jié)果不一，其原因在于不同研究的病例篩選標準、病情及治療方式不同，患者基線情況、輸卵管及盆腔病變存在差異等諸多因素混雜。戴毓欣等[7]對同期收治的REP和SEP患者進行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)REP的發(fā)生率為12.3%。近年國外文獻[8，9]報道了兩個大型多中心前瞻性隨機對照研究，REP的發(fā)生率為5%～12.5%，時間間隔為3個月～11年不等，平均為2年。本研究選取廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的初次輸卵管妊娠患者為研究對象，可提高研究對象均衡性并控制部分混雜因素，隨診2年，輸卵管重復(fù)異位妊娠累積發(fā)生率為9.67%，時間間隔為4個月～35個月，與文獻報道結(jié)果基本相符。

既往REP的相關(guān)因素研究[10-13]發(fā)現(xiàn)，相關(guān)危險因素有吸煙、盆腔炎性疾病史、流產(chǎn)史、分娩史、不孕史、盆腔手術(shù)史、避孕方式等。本研究最終的多因素分析結(jié)果顯示，影響REP發(fā)病的主要危險因素為輸卵管病史、較高的β-HCG值，而不孕癥病史為保護性因素。既往有不孕史的患者本身生殖健康存在問題，一次輸卵管妊娠后大大降低再次妊娠的幾率，同時也降低REP風險。β-HCG是滋養(yǎng)細胞分泌的一種糖蛋白，作為胚胎活性判斷指標，與滋養(yǎng)細胞對輸卵管組織的侵蝕力密切相關(guān)。在臨床中β-HCG高值也意味著高的異位妊娠破裂率、輸卵管切除率和藥物保守治療失敗可能，遠期也必將有較高的REP發(fā)生率。輸卵管妊娠病史進一步加重輸卵管原有的超微結(jié)構(gòu)損害及功能障礙，而輸卵管炎癥多累及雙側(cè)，保留輸卵管手術(shù)及另一側(cè)輸卵管的病變都有發(fā)生REP的潛在風險。有研究[14]通過電鏡掃描觀察初次輸卵管妊娠經(jīng)保守手術(shù)后不孕患者的患側(cè)輸卵管超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠可造成永久性損傷。但王海英等[10]通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，保守性手術(shù)并不會增加REP的發(fā)生，因為REP的發(fā)生主要受盆腔整體環(huán)境影響，并不傾向于發(fā)生在原輸卵管妊娠側(cè)。魯澤春等[15]則發(fā)現(xiàn)保留或切除輸卵管對于術(shù)后患者宮內(nèi)妊娠率無明顯影響。盆腔黏連、輸卵管形態(tài)異?？蓪е滦g(shù)后再次不良妊娠，而宮腔鏡檢查通暢有助于術(shù)后宮內(nèi)妊娠。從上述分析可見，REP的防治在初次異位妊娠后較為困難，需著眼于首次異位妊娠的預(yù)防，要積極防治引發(fā)輸卵管炎及盆腔黏連的相關(guān)疾病，采取避孕措施以減少人工流產(chǎn)，同時，手術(shù)治療應(yīng)首選腹腔鏡，只有這樣，才能有效減少REP的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，REP組與SEP組在臨床表現(xiàn)上基本相同，2組在年齡、治療方式、log2β-HCG值上無明顯差異；而有、無施行附加手術(shù)REP組與SEP組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。臨床中，在輸卵管妊娠手術(shù)過程中經(jīng)常遇到合并不同程度的盆腔黏連、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥病灶、雙側(cè)或單側(cè)輸卵管周圍黏連或傘端閉鎖等情況，醫(yī)師會同時施行相應(yīng)的附加手術(shù)，如盆腔黏連松解術(shù)、輸卵管傘端造口術(shù)及整形修復(fù)術(shù)等。此類患者盆腔內(nèi)環(huán)境及輸卵管功能狀態(tài)較差，術(shù)后可能再次發(fā)生黏連，導致輸卵管黏連和通暢度受損，引起輸卵管妊娠的再次發(fā)生。故而手術(shù)中應(yīng)采取預(yù)防措施，如注意細致操作、吸凈積血、徹底分離黏連，推薦盆腔內(nèi)應(yīng)用防黏連劑，術(shù)后給予有效的抗生素治療等。

目前，關(guān)于REP缺少大規(guī)模前瞻性研究，且已有的回顧性報道多僅包括手術(shù)治療患者[10，15，16]。隨著對異位妊娠的警惕性提高，生育需求增加及異位妊娠的早診早治，使得臨床中會更傾向于包括中西醫(yī)藥物治療的保守性治療[17]。本研究屬回顧性分析，受回憶偏移和選擇偏移的局限。此外，病例隨診2年，不除外2年以后REP發(fā)生的可能。今后的相關(guān)研究可進一步設(shè)計前瞻性臨床干預(yù)試驗，以幫助探索此類特殊患者最適宜的防治方法。

綜上所述，預(yù)防REP的措施應(yīng)從以下幾方面入手：（1）要從預(yù)防首次異位妊娠開始，針對其危險因素進行早防早治。（2）有輸卵管妊娠病史且有生育要求的患者，應(yīng)積極行輸卵管造影或通液術(shù)，檢查輸卵管通暢度，預(yù)防再次黏連及REP的發(fā)生。（3）首次異位妊娠患者行手術(shù)治療應(yīng)盡可能采用腹腔鏡手術(shù)，采取相應(yīng)措施消除或減輕影響輸卵管功能的盆腔黏連。