張維宇，王煥瑞，胡 浩，王 起，張曉鵬，許克新

北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

膀胱癌是發(fā)病率及死亡率均較高的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤[1- 2]，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)向膀胱腔內(nèi)突起的腫物是臨床診斷膀胱癌的重要特征。然而，有少部分膀胱癌并不表現(xiàn)為向膀胱腔內(nèi)突起，臨床上容易漏診、誤診。北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科于2015年7月至2016年2月收治了4例膀胱癌患者，其臨床表現(xiàn)以下尿路癥狀為主，影像學(xué)檢查示膀胱壁增厚，膀胱鏡檢查未見腫物，最終通過反復(fù)活檢或術(shù)中冰凍才確診為膀胱癌，根據(jù)大體標(biāo)本的特點(diǎn)將其命名為皮革樣膀胱癌(encrusted bladder cancer，EBC)。本文總結(jié)了該病的臨床表現(xiàn)及診治要點(diǎn)，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

臨床資料

2015年7月至2016年2月在北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科就診的EBC患者4例，均為男性，年齡分別為40、53、61、77歲；均表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿增多，單次排尿量減少，伴或不伴排尿困難；病程分別為2個(gè)月、1年、4年、9年。3例患者在病程發(fā)展過程中逐漸出現(xiàn)下腹疼痛，尿頻癥狀加重，每次排尿量明顯減少；1例患者入院后排尿終末期偶見血尿，次數(shù)少，量小。4例患者均無發(fā)熱、腰痛。1例患者1個(gè)月前于外院行膀胱鏡檢查并取膀胱組織活檢，病理提示炎性可能性大；3例患者曾于外院就診，分別診斷為前列腺增生合并泌尿系感染、膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎。

3例患者行尿動(dòng)力學(xué)檢查，膀胱最大容量分別為41、105、128 ml。1例患者出現(xiàn)肉眼血尿，2例患者鏡下血尿，1例患者無血尿。4例患者影像學(xué)檢查報(bào)告膀胱壁彌漫增厚，均未見外突性膀胱占位，其中3例患者報(bào)前列腺增生，1例患者報(bào)慢性膀胱炎(圖1)。4例患者行尿液細(xì)胞學(xué)檢查，1例高度可疑腫瘤細(xì)胞，其余3例未找到可疑腫瘤細(xì)胞。4例患者中3例行尿核基質(zhì)蛋白22(urinary nuclear matrix protein 22，MNP22)檢查，其中2例陽性，1例陰性。4例患者均行膀胱鏡檢查，鏡下均未見腫物或黏膜異常改變。1例患者行膀胱鏡下活檢，提示高級(jí)別尿路上皮癌；1例患者于第3次膀胱鏡下活檢，提示高級(jí)別尿路上皮癌；1例患者行診斷性電切，病理示高級(jí)別尿路上皮癌；1例患者活檢陰性，于膀胱擴(kuò)大術(shù)中，膀胱壁全層冰凍病理發(fā)現(xiàn)高級(jí)別尿路上皮癌。

4例患者中，1例于外院進(jìn)行手術(shù)治療；3例于本院進(jìn)行手術(shù)治療，均行根治性膀胱切除術(shù)，其中2例進(jìn)行了盆腔淋巴結(jié)清掃，1例由于不能耐受長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，術(shù)后大體標(biāo)本可見膀胱壁彌漫增厚，膀胱各壁黏膜水腫充血明顯，無腫物或結(jié)節(jié)，呈皮革樣改變，膀胱黏膜彌漫水腫。輕觸標(biāo)本，膀胱壁全層不規(guī)則增厚、變硬，未觸及明顯結(jié)節(jié)(圖2A)。術(shù)后病理均回報(bào)高級(jí)別尿路上皮癌(圖2B)，肌層浸潤(rùn)。本院手術(shù)的3例患者均行免疫組織化學(xué)染色檢查，3例CK7、CK20均為陽性，2例P63、CK5/6陽性。3例Ki- 67染色均為40%。1例分期T4aN1M0，GATA- 3、CD31、CD34陽性，脈管癌栓陽性，左輸尿管斷端、右側(cè)淋巴結(jié)、前列腺、精囊腺、纖維脂肪組織可見腫瘤侵犯。1例分期T2bNxM0，p53陽性，局部膀胱黏膜可見化生性改變，伴灶片狀淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，尿道斷端可見腫瘤侵犯。1例分期TisN0M0，大部分腫瘤組織為原位癌，主要侵犯膀胱三角區(qū)、尿道前列腺部。

圖1CT檢查示患者膀胱壁增厚

Fig1Thickening of the bladder wall on CT scan

A.大體標(biāo)本可見膀胱壁彌漫增厚；B.鏡下觀察可見高級(jí)別尿路上皮癌，脈管內(nèi)癌栓(箭頭)(HE，×200)

A. diffuse thickening of the bladder wall(gross observation)；B. high-grade urothelial carcinoma and intravascular tumor thrombus under(arrow)(light microscopy)(HE，×200)

圖2皮革樣膀胱癌患者病理檢查

Fig2Pathological examinations of encrusted bladder cancer

根據(jù)患者術(shù)后病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行輔助化療，并根據(jù)患者對(duì)化療的反應(yīng)調(diào)整化療劑量及療程。3例本院手術(shù)患者術(shù)后規(guī)律復(fù)查，均無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。1例患者術(shù)后未進(jìn)行化療，已隨訪29個(gè)月；1例患者術(shù)后規(guī)律化療5個(gè)療程，已隨訪27個(gè)月；1例患者術(shù)后化療1個(gè)療程，已隨訪31個(gè)月。

討 論

無痛性間斷肉眼血尿是膀胱癌最重要的癥狀，可出現(xiàn)在90%的膀胱癌患者中。少數(shù)患者以儲(chǔ)尿期癥狀為主訴就診，如尿急、尿頻、下腹部不適等癥狀[3]，這類膀胱癌常為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌及彌漫性原位癌，而非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌少見[4]。本研究4例患者均為中老年男性，初診時(shí)以尿頻、尿急癥狀為主，入院后影像學(xué)檢查未提示膀胱內(nèi)腫物，膀胱鏡下未見腫物及黏膜異常，膀胱鏡檢及尿動(dòng)力學(xué)檢查均提示膀胱有效容量下降，初步診斷易誤診為良性前列腺增生癥、膀胱炎、膀胱結(jié)核等疾病。

臨床上多種疾病會(huì)導(dǎo)致膀胱壁彌漫增厚，如腺性膀胱炎、嗜酸性粒細(xì)胞性膀胱炎、出血性膀胱炎、膀胱血管瘤、膀胱神經(jīng)纖維瘤、膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤等。本組資料中，所有患者均行泌尿系B超及CT檢查，其中1例患者還進(jìn)行了磁共振尿路造影(magnetic resonance urography，MRU)檢查，均顯示膀胱壁增厚，可見上述檢查對(duì)此類型膀胱癌的提示作用較小。相對(duì)于CT和非增強(qiáng)MRI，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI則能更準(zhǔn)確地判斷是否存在尿路上皮癌及其肌層浸潤(rùn)深度[5]，也可以發(fā)現(xiàn)正常大小淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移征象[6]，建議有條件的患者可選擇行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查。NMP22用于膀胱癌檢測(cè)具有較高的特異性和敏感性[7]，本研究中4例EBC患者中有3例進(jìn)行了NMP22檢測(cè)，1例陰性，2例陽性。診斷性電切可提高病理診斷準(zhǔn)確性，指導(dǎo)術(shù)后治療方案的選擇，降低早期腫瘤進(jìn)展率及復(fù)發(fā)率，且對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后沒有影響[8]。但本研究中4例患者膀胱鏡下未觀察到腫物和明顯的黏膜異常，因此診斷性電切的作用受到限制。多點(diǎn)組織活檢可提高非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)的病理診斷準(zhǔn)確性，利于治療方案的選擇和制定，降低早期腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展[8]。多點(diǎn)活檢取可疑膀胱黏膜區(qū)域或肉眼可見的腫物，檢出陽性率為10%～20%[9- 11]。本組4例患者均進(jìn)行膀胱鏡下多點(diǎn)活組織檢，1例患者進(jìn)行1次活檢后提示高級(jí)別尿路上皮癌，1例患者進(jìn)行3次活檢后提示高級(jí)別尿路上皮癌，1例患者活檢未提示腫瘤但診斷性電切提示高級(jí)別尿路上皮癌，1例患者活檢未報(bào)腫瘤但術(shù)中膀胱壁全層冰凍提示高級(jí)別尿路上皮癌。多點(diǎn)活檢用于診斷膀胱癌具有重要臨床價(jià)值，但由于EBC腫瘤向黏膜下生長(zhǎng)，異常黏膜與正常黏膜肉眼很難區(qū)分，所以陽性率低。

本組4例患者中，有3例在我院行膀胱根治性切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本可見膀胱壁彌漫增厚、觸之質(zhì)硬無結(jié)節(jié)，病理結(jié)果提示高級(jí)別尿路上皮癌，肌層浸潤(rùn)。這種類型的膀胱癌形態(tài)上類似胃癌的特殊類型“皮革胃”，因此我們將此類膀胱癌命名為EBC。這種類型的膀胱癌目前臨床報(bào)道較少，1949年美國學(xué)者Hirsch[12]總結(jié)前人的研究成果首次描述了這類膀胱癌的一般特點(diǎn)：(1)病程隱匿，腫瘤累積范圍廣，侵犯大部分膀胱壁；(2)膀胱腔內(nèi)呈顆粒樣或潰瘍樣表現(xiàn)；(3)膀胱腔內(nèi)未見腫瘤瘤體或腫瘤瘤體較小，膀胱壁廣泛增厚，可達(dá)2～4 cm；最厚部位一般位于膀胱底或三角區(qū)；(4)早期患者肉眼血尿少見，常見尿痛、下腹部疼痛不適，膀胱攣縮，膀胱容量縮小。晚期患者膀胱刺激癥狀加重且膀胱容量進(jìn)一步縮小，出現(xiàn)肉眼血尿及尿中排出大量壞死組織。作者將這類膀胱癌命名為彌漫浸潤(rùn)性膀胱癌，本組報(bào)道的病例與之高度符合。國內(nèi)外也曾見將膀胱癌初診為間質(zhì)性膀胱炎/盆腔疼痛綜合征(interstitial cystitis/pelvic pain syndrome，IC/PBS)的經(jīng)驗(yàn)介紹[13- 15]。

本組4例患者均行膀胱根治性切除術(shù)，其中2例進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃，2例患者術(shù)后進(jìn)行化療。4例患者術(shù)后均規(guī)律復(fù)查，目前已隨訪23～37個(gè)月，未見轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。膀胱根治性切除術(shù)是目前肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要治療手段[16]，術(shù)后5年生存率約為50%[17]。術(shù)后輔助化療能夠改善膀胱癌患者預(yù)后，T2期及以上患者受益明顯，目前已被多個(gè)指南推薦[18- 19]。臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，新輔助化療可以明顯提高腫瘤完全反應(yīng)率并延長(zhǎng)患者的總體生存期[20]。本組4例患者，1例于術(shù)中發(fā)現(xiàn)高級(jí)別尿路上皮癌，直接轉(zhuǎn)行膀胱根治性切除術(shù)，另外3例患者確診高級(jí)別尿路上皮癌后手術(shù)意愿強(qiáng)烈，遂均未進(jìn)行新輔助化療。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響膀胱癌患者預(yù)后的重要因素，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率僅為15%～31%[21- 22]。研究證實(shí)，淋巴結(jié)清掃的數(shù)量與膀胱根治性切除術(shù)后療效直接相關(guān)[23- 24]。淋巴結(jié)清掃不僅是一種治療手段，而且為預(yù)后判斷提供重要信息[25]。術(shù)中清掃的淋巴結(jié)有助于進(jìn)行病理分期，要獲得最佳的N和M分期，分別需要清除20枚和27枚淋巴結(jié)[26]。

綜上，EBC起病隱匿，缺乏膀胱癌的典型特點(diǎn)，影像學(xué)表現(xiàn)不突出，惡性程度較高且不易確診，主要向膀胱壁內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，臨床較少出現(xiàn)肉眼血尿。由于膀胱容量減小，膀胱壁增厚，患者膀胱順應(yīng)性下降，常出現(xiàn)尿頻、尿急癥狀。隨腫瘤發(fā)展，患者可出現(xiàn)排尿困難、憋尿時(shí)下腹痛等癥狀。尿動(dòng)力學(xué)檢查和排尿日記可提示患者膀胱功能容量下降。建議對(duì)懷疑EBC的患者，可進(jìn)行NMP22濃度測(cè)定和脫落細(xì)胞學(xué)檢查，并結(jié)合膀胱鏡檢及鏡下組織活檢進(jìn)行診斷。膀胱鏡通?？梢姴煌潭鹊陌螂鬃冃危莘e縮小，由于其黏膜下生長(zhǎng)隱蔽性，表面改變不明顯，部分患者可有黏膜充血水腫的表現(xiàn)。由于膀胱鏡活檢僅獲得表面細(xì)胞或組織，對(duì)黏膜下惡性病變的組織學(xué)診斷有困難，因此提倡用多部位和多次活檢來提高診斷率。EBC的病理類型為高級(jí)別尿路上皮癌，不同程度侵襲膀胱肌層，分化低，增殖能力強(qiáng)。準(zhǔn)確診斷，盡早進(jìn)行根治性切除，適當(dāng)條件下進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃、化療，利于預(yù)后生存。由于臨床罕見EBC，本組病例數(shù)較少且隨訪時(shí)間較短，尚不清楚這類腫瘤的遠(yuǎn)期生存情況，也缺乏相應(yīng)的分子機(jī)制研究，這將是我們下一步研究的重點(diǎn)。