王寶平，張泓，余紹兵，葛青瑋

上海市兒童醫(yī)院檢驗科，上海2000620

小兒神經母細胞瘤是臨床上較為常見的一種起源于神經脊髓細胞的惡性實質性腫瘤[1]，具有較高的惡性程度，且病情發(fā)展快，在早期即容易發(fā)生轉移。小兒神經母細胞瘤的早期臨床癥狀不典型，通常在確診時已經處于中晚期，嚴重影響了患兒的預后[2-3]。因此，早期診斷對小兒神經母細胞瘤的治療具有重要意義。目前，臨床主要依靠病理、影像及腫瘤標志物等手段對腫瘤進行診斷，其中血清腫瘤標志物檢測因具有創(chuàng)傷小、操作簡單及重復性好等優(yōu)勢而被廣泛應用，且已成為多數腫瘤的主要診斷方法之一[4]。本研究對神經母細胞瘤患兒的病歷資料進行分析，觀察患兒的血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及24 h尿香草扁桃酸（vanillyl mandelic acid，VMA）水平，并探究上述3種指標與神經母細胞瘤患兒臨床特征及近期療效的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2018年5月上海市兒童醫(yī)院收治的神經母細胞瘤患兒。納入標準：①經手術或活檢后病理證實為神經母細胞瘤；②符合《小兒腫瘤外科學》[5]中神經母細胞瘤的診斷標準；③年齡≤12歲。排除標準：①伴有其他器質性病變；②有凝血障礙；③有認知功能障礙；④有神經系統(tǒng)疾病。根據納入和排除標準，本研究共納入神經母細胞瘤患兒58例，其中男39例，女19例；年齡1～12歲，平均年齡（5.40±1.67）歲；臨床分期參照國際神經母細胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）標準[6]：Ⅱ期18例，Ⅲ期13例，Ⅳ期27例；原發(fā)部位：腹膜后24例，腎上腺18例，胸部10例，胸腹聯(lián)合6例。

1.2 治療方法

根據神經母細胞瘤患兒的病情及臨床分期制訂不同的治療方案，其中28例患兒采用了單純化療方案進行治療，化療方案為長春新堿+環(huán)磷酰胺+卡鉑+足葉乙甙（OPEC）、長春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+表阿霉素（OPAC）或長春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺（VAC）交替進行，4周為1個治療周期，連續(xù)治療3～8個周期；30例患兒采用了腫瘤切除術聯(lián)合化療方案進行治療，化療方案同上。若患兒病情緩解后復發(fā)，則采用伊立替康二線化療藥物治療。

1.3 檢測方法

入院時，抽取了患兒清晨空腹10 h的靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，收集血清，置于-20℃冰箱中保存。采用羅氏E411電化學發(fā)光免疫分析儀以電化學發(fā)光免疫分析法測定了血清CA125、NSE水平，試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司。另外，入院時留取了患兒24 h尿液，并加入5～10 ml濃鹽酸防腐，記錄24 h尿液總量后取30～50 ml作為樣本，利用高效液相色譜儀測定了患兒24 h尿VMA水平。CA125的正常范圍為0～35 U/ml，NSE的正常范圍為0～16.3 ng/L，24 h尿VMA正常范圍為0～13.6 μmol/L。陽性判定標準：CA125＞35 U/ml為陽性；NSE＞16.3 ng/L為陽性；24 h尿VMA＞13.6 μmol/L為陽性。陽性率=指標水平超出正常范圍的患者例數/總患者例數×100%。

1.4 觀察指標及評價標準

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[7]對神經母細胞瘤患兒治療3個周期后的近期療效進行評價：完全緩解（CR），可見的腫瘤病灶完全消失，且維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直橫徑的乘積縮小≥50%，其他病灶無增大，無新病灶出現，且維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直橫徑的乘積縮?。?0%，或增大＜25%，無新病灶出現，且維持4周以上；疾病進展（PD）：腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直橫徑的乘積增大≥25%或出現新病灶。CR和PR為治療有效，SD和PD為治療無效。觀察并比較不同臨床分期、近期療效神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 58例神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24h尿VMA水平

58例神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE平均水平分別為（67.21±9.21）U/ml、（68.09±11.92）ng/L，24 h尿VMA平均水平為（49.67±11.66）μmol/L；血清 CA125、NSE的陽性率分別為 96.6%（56/58）、81.0%（47/58），24 h尿 VMA的陽性率為89.7%（52/58）。

2.2 不同臨床分期神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24h尿VMA水平的比較

臨床分期為Ⅳ期的神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯高于臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的神經母細胞瘤患兒，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 不同臨床分期神經母細胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（n=58，± s）

表1 不同臨床分期神經母細胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（n=58，± s）

臨床分期CA125（U/ml）NSE（ng/L）24 h尿VMA（μmol/L）Ⅱ～Ⅲ（n=31）46.63±8.1742.31±6.7235.82±8.22Ⅳ（n=27）90.84±11.3697.69±13.4265.57±12.31 t值17.1720.2610.95 P值 ＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 不同近期療效神經母細胞瘤患兒血清CA125、NSE及24h尿VMA水平的比較

58例神經母細胞瘤患兒中，治療有效患兒39例，設為治療有效組；治療無效患兒19例，設為治療無效組。治療有效組患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯低于治療無效組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同近期療效神經母細胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（± s）

表2 不同近期療效神經母細胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（± s）

images/BZ_100_1292_2616_2246_2662.png治療有效組（n=39）治療無效組（n=19）t值P值54.23±8.24 63.39±8.13 23.40＜0.01 53.22±9.32 69.21±10.92 14.26＜0.01 31.36±8.23 48.03±11.62 40.65＜0.01）

3 討論

小兒神經母細胞瘤是一種發(fā)病率較高的兒童惡性實體腫瘤，其發(fā)病率僅次于白血病、腦瘤以及淋巴瘤[8]。小兒神經母細胞瘤具有原發(fā)病灶不一、易出現早期轉移及生物學行為具有多樣性等特點，早期臨床癥狀不明顯，因此容易造成誤診[9-10]。腫瘤標志物是細胞惡性病變發(fā)生發(fā)展及腫瘤細胞浸潤、轉移過程中所產生的活性物質，其在一定程度上可以反映出腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，并能輔助預測預后，評估療效[11]。相關研究表明，一種腫瘤標志物可能出現于多種腫瘤，同樣，一種腫瘤會伴隨多種腫瘤標志物的改變，因此尋找合適的腫瘤標志物，最大限度地輔助腫瘤的診斷對改善神經母細胞瘤患兒的預后、降低病死率具有重要的意義[12-14]。

本研究對神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平進行檢測，結果發(fā)現58例神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA平均水平均高于正常范圍，且上述3種指標的陽性率均大于80%。提示神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均發(fā)生了明顯改變，可能成為診斷神經母細胞瘤的腫瘤標志物。CA125是一種廣泛存在于輸卵管內皮、子宮內膜及宮頸內膜等部位的一種黏液性糖蛋白，其在卵巢癌、子宮內膜異位癥等疾病的診斷中已經得到了廣泛的應用，并取得了不錯的效果[15]。但大量研究發(fā)現，CA125并不是一種卵巢癌特異性抗原，已經有研究將其應用于肺癌的診斷中。相關研究顯示，肺癌患者血清中CA125水平明顯升高，并且血清CA125水平與肺癌患者的病理分期有關[16-18]。還有研究表明，神經母細胞瘤患兒的血清CA125水平發(fā)生了明顯的改變[19]，該結論與本研究結果一致。NSE是一種存在于神經元及神經來源細胞中的肝糖分解關鍵酶，機體中的細胞在從正常向惡性轉化的過程中，新陳代謝結果使細胞表面糖蛋白和糖脂發(fā)生變化，表現出腫瘤細胞表面糖原升高，從而使NSE也發(fā)生改變[20]。其次，神經母細胞瘤細胞可以合成和分泌兒茶酚胺，而VMA是兒茶酚胺的一種重要代謝產物，因此，24 h尿VMA是神經母細胞瘤較為特異性的一種標志物，對神經母細胞瘤的診斷具有重要的意義[21]。本研究結果顯示，臨床分期為Ⅳ期的神經母細胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯高于臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的患兒（P＜0.01）；治療有效組患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯低于治療無效組（P＜0.01）。提示血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平可以在一定程度上評估神經母細胞瘤患兒的病情，并對治療效果進行評估。

綜上所述，血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平在小兒神經母細胞瘤的診斷中具有重要意義，其可以在一定程度上評估患兒的病情和治療效果。