馮錦霞?夏忠勝

通信作者簡(jiǎn)介：夏忠勝，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師。2007年畢業(yè)于中山大學(xué)，獲內(nèi)科學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。曾于2004年8月至2007年3月以聯(lián)合培養(yǎng)博士生的身份留學(xué)于美國(guó)佐治亞醫(yī)學(xué)院（Medical College of Georgia）。從事臨床工作20多年，現(xiàn)主要從事消化系統(tǒng)疾病的醫(yī)療、教學(xué)及科研工作，對(duì)消化系統(tǒng)的疑難危重病例有豐富的診治經(jīng)驗(yàn)，臨床專長(zhǎng)是炎癥性腸病的診治及內(nèi)鏡治療，研究領(lǐng)域?yàn)橄滥[瘤特別是結(jié)腸癌的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷治療以及腸道黏膜損傷修復(fù)?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)腫瘤協(xié)作組委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)炎癥性腸病專家委員會(huì)委員、吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)中國(guó)炎癥性腸病聯(lián)盟委員、廣東省健康管理學(xué)會(huì)胰腺疾病專業(yè)委員會(huì)常委、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)整合肝腸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)微生態(tài)學(xué)組委員。主持多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金，在國(guó)內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文60余篇，其中SCI論文20余篇。

【摘要】潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因尚不明確，累及直腸和結(jié)腸的慢性非特異性腸道炎性疾病。目前UC的常規(guī)治療藥物主要有氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，當(dāng)合并嚴(yán)重并發(fā)癥及癌變時(shí)可行手術(shù)治療。隨著研究進(jìn)一步深入，出現(xiàn)了新型治療方式，主要包括沙利度胺、生物制劑、糞菌移植、選擇性白細(xì)胞吸附療法及干細(xì)胞療法等。該文通過綜述UC非手術(shù)治療的研究現(xiàn)狀，從而為臨床上治療UC提供一定的參考。

【關(guān)鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎;治療進(jìn)展;生物制劑;糞菌移植;干細(xì)胞

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種多因素、多層次且病因未明的，具有易復(fù)發(fā)性和慢性持續(xù)性特征的腸道炎性疾病，其病變部位主要局限于大腸黏膜和黏膜下層，發(fā)病部位黏膜炎癥具有彌漫性分布，好發(fā)于直腸，可向近端延伸至盲腸。臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，部分患者有腸外表現(xiàn)，如口腔復(fù)發(fā)性潰瘍、外周關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、前葡萄膜炎及壞疽性膿皮病等。UC病程遷延不愈，輕重不等，發(fā)病年齡多在20 ～ 50歲。UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為UC是由多種因素相互作用所致，包括遺傳、感染、免疫以及環(huán)境因素等，其中主要為免疫因素異常。而掌握該病的治療方法，早期控制發(fā)作、維持緩解很重要。除了傳統(tǒng)的氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素（激素）外，近年來，UC的治療涌現(xiàn)出一些新的方法，本文就UC的非手術(shù)治療進(jìn)展做一綜述。

一、 藥物治療

氨基水楊酸類藥物及糖皮質(zhì)激素目前仍是輕中度UC誘導(dǎo)緩解及維持治療的一線藥物，臨床應(yīng)用成熟，故此不再贅述。

1.? 免疫抑制劑

1.1? 硫唑嘌呤

硫嘌呤類藥物通過抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶，干擾嘌呤核苷酸合成，抑制DNA合成，同時(shí)抑制T細(xì)胞活性，從而產(chǎn)生免疫抑制作用[1]。硫唑嘌呤是激素依賴性UC患者的主要維持治療藥物，但其起效時(shí)間為12 ～ 16周，所以不適用于疾病急性期治療，也不能單藥治療活動(dòng)性病變，同時(shí)對(duì)其過敏者也不宜使用。其常見的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)損害、肝功能異常、急性胰腺炎、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等，其中骨髓抑制、肺毒性、肝臟毒性等具有潛在致死性[2]。為避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)，通常從小劑量50 mg/d開始，緩慢加量至目標(biāo)劑量，歐美推薦的目標(biāo)劑量為1.5 ～ 2.5 mg/（kg·d），一般認(rèn)為亞裔人種劑量宜偏低如0.5 ～ 1 mg/（kg·d）[3]。早期研究發(fā)現(xiàn)其骨髓抑制與高6-硫鳥嘌呤核苷酸濃度和低巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性相關(guān)[4]。但越來越多的研究顯示TPMT的突變并不能解釋存在于亞洲人群中白細(xì)胞減少發(fā)生率高及TPMT突變頻率低之間矛盾的關(guān)系，而近期研究發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中NUDT15突變基因攜帶者的白細(xì)胞減少發(fā)生率遠(yuǎn)高于野生型患者，將來或有望通過檢測(cè)NUDT15基因來更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)、避免骨髓抑制的發(fā)生[5]。

1.2? 環(huán)孢素和他克莫司

環(huán)孢素、他克莫司均是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。鈣調(diào)磷酸酶是一種普遍表達(dá)的胞質(zhì)Ser/Thr蛋白磷酸酶，對(duì)多種蛋白有去磷酸化作用，并能調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。此類免疫抑制劑主要是通過降低UC相關(guān)炎性細(xì)胞因子的水平以達(dá)到治療效果。

環(huán)孢素靜脈用藥起效迅速，用于激素抵抗的重度UC。環(huán)孢素的相對(duì)和絕對(duì)禁忌證較少，血清膽固醇和鎂濃度較低的患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率較高，因而其濃度較低者不宜使用，高血壓病患者也不宜使用[6]。但其嚴(yán)重不良反應(yīng)較多，包括潛在毒性，特別是腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)、癲癇發(fā)作、肌肉震顫、多毛癥、電解質(zhì)異常、血壓升高和嚴(yán)重感染等，限制其使用[7]。大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)常用的環(huán)孢素起始劑量為4 mg/（kg·d），然而一些研究證實(shí)2 mg/（kg·d）的使用劑量時(shí)療效與4 mg/（kg·d）相似，且可減輕其毒性[8]。

近期的觀察性研究顯示他克莫司口服治療中重度活動(dòng)UC是非常有前景的藥物，在激素難治性患者中具有優(yōu)異的短期療效，臨床緩解率在61% ～ 96%，40% ～ 50%的患者實(shí)現(xiàn)黏膜愈合，但復(fù)發(fā)率高，近50%的患者最終在長(zhǎng)期隨訪中接受了結(jié)腸切除術(shù)，所以有研究建議他克莫司與生物制劑聯(lián)合應(yīng)用[9-10]。過敏者及孕婦禁用他克莫司。他克莫司最常見的不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性，包括震顫和頭痛，其次是胃腸道疾病、腎毒性、代謝紊亂以及感染，其中大部分的不良反應(yīng)輕微，并可能通過減少他克莫司的劑量而緩解，但機(jī)會(huì)性感染，尤其是肺孢子蟲肺炎是最常見的并發(fā)癥，在他克莫司治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)[11]。他克莫司能縮短急性期并快速誘導(dǎo)黏膜愈合，其治療效果取決于谷值水平，目前日本的標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)谷濃度為10 ～ 15 ng/ml。然而，對(duì)于長(zhǎng)期使用他克莫司者，尚未確定最佳谷值水平[12]。

1.3? 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，主要抑制二氫葉酸還原酶使DNA的生物合成受抑制，而達(dá)到抗炎效果。目前國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出甲氨蝶呤可用于硫唑嘌呤干預(yù)無效的UC患者，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)證明其有效性[13]。但Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)及國(guó)外隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果均顯示，甲氨蝶呤誘導(dǎo)活動(dòng)性UC無激素緩解的效果并不優(yōu)于安慰劑，這無疑為甲氨蝶呤應(yīng)用于UC帶來爭(zhēng)議[14]。

1.4? 嗎替麥考酚酯（MMF）

MMF在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的嗎替麥考酚酸，是嘌呤從頭合成途徑限速酶——2型次黃苷酸脫氫酶的抑制劑，因T、B細(xì)胞僅能依靠核苷酸的從頭合成途徑合成嘌呤，故MMF能特異地抑制這類細(xì)胞的增殖，從而減輕炎癥[15]。已有回顧性研究發(fā)現(xiàn)在難治性或不耐受硫唑嘌呤的UC患者中使用MMF，以500 mg/d起始、2 g/d維持，部分患者可達(dá)到無激素緩解，且不良反應(yīng)較輕微，多表現(xiàn)為惡心、腹瀉等消化道癥狀，不失為一個(gè)有前景的替代治療藥物[16]。

2.? 沙利度胺

自1997年以來，沙利度胺逐漸成為治療炎癥性腸病的熱點(diǎn)藥物之一，通過其抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和選擇性抑制TNF的重要作用對(duì)UC治療有效[17]?？捎糜诜磸?fù)發(fā)作或持續(xù)性UC患者誘導(dǎo)緩解及維持治療。由于其明確的致畸作用，用藥期間需嚴(yán)格避孕，若計(jì)劃妊娠，需至少停藥3個(gè)月以上，妊娠期、哺乳期禁止使用。沙利度胺最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致畸性，其次為周圍神經(jīng)病變，主要與服用療程有關(guān)，多出現(xiàn)在沙利度胺使用的3 ～ 10個(gè)月，部分在停藥后可以恢復(fù)正常，有時(shí)為不可逆性，其他常見不良反應(yīng)包括嗜睡、乏力、便秘、皮疹等，這些不良反應(yīng)可以通過改變藥物劑量或改為夜間服用來消除[18]。成年患者起始量通常為50 ～ 100 mg/d，然后根據(jù)反應(yīng)和耐受性增加劑量，最大劑量可達(dá)400 mg/d，通常于用藥后4 ～ 16周開始起效，若用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，根據(jù)性質(zhì)和嚴(yán)重程度，可減量或停藥直至不良反應(yīng)消退，然后可恢復(fù)每日100 mg治療[19]。

3.? 生物制劑

目前已被批準(zhǔn)用于治療UC的生物制劑主要有抗TNF抗體、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑兩大類，另外還有Janus激酶拮抗劑已在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)UC治療有效。

3.1? 抗TNF抗體

抗TNF抗體通過與TNF-α特異性結(jié)合，可使黏膜局部淋巴細(xì)胞聚集，使表達(dá)TNF-α的炎癥細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而減輕黏膜炎癥，且可作用于腸上皮細(xì)胞修復(fù)腸黏膜，達(dá)到臨床緩解[20]。適用于對(duì)免疫抑制劑或激素不能耐受或無效的中、重度UC 患者，目前常作為UC的二線治療藥物[21]。但應(yīng)用抗TNF抗體時(shí)一定要注意患者有無以下禁忌證：活動(dòng)性肺結(jié)核、病毒性肝炎活動(dòng)期、惡性腫瘤、重度心力衰竭等[22]?？筎NF抗體的主要不良反應(yīng)有輸液反應(yīng)、注射部位局部反應(yīng)（如紅腫等）、嚴(yán)重感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缑撍枨什∽兒鸵暽窠?jīng)炎等）、自身免疫反應(yīng)等[23]。另外，近期有研究顯示，對(duì)于成年患者，接受巰嘌呤類藥物或抗TNF抗體單藥治療可略微增加淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)，但兩者聯(lián)用則顯著增加患者罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，故使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握指征，結(jié)合患者實(shí)際情況，聯(lián)用藥物時(shí)綜合衡量利弊得失，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可部分阻止不良反應(yīng)帶來的損害[24]。目前臨床上應(yīng)用最廣泛、循證證據(jù)最充分的是英夫利昔單抗（IFX），其用法用量為5 mg/kg靜脈滴注，在第0、2、6 周給予作為誘導(dǎo)緩解;隨后每隔8 周給予相同劑量作長(zhǎng)程維持治療[25]。對(duì)IFX 維持治療達(dá)1 年，維持緩解伴黏膜愈合和CRP 正常者，可考慮停用IFX 繼以免疫抑制劑維持治療[26]。阿達(dá)木單抗的推薦方案則為第1日160 mg 皮下注射（或連續(xù)兩天為80 mg），然后在第15日和2周后（第29日）給予80 mg，隨后每周給予40 mg維持治療[39]。戈利木單抗則是在第0周時(shí)給予200 mg 皮下注射，第2周時(shí)100 mg，隨后每4周一次100 mg維持治療[27]。

3.2? 整聯(lián)蛋白受體拮抗劑

整聯(lián)蛋白受體拮抗劑中的維多珠單抗（VDZ）是整聯(lián)蛋白α4β7的單克隆IgG1抗體，能阻斷黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）與整聯(lián)蛋白受體的結(jié)合，從而通過阻止T細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)產(chǎn)生抗炎作用[28]。VDZ目前用于治療中度至重度UC。其禁忌證較少，即使存在抗TNF抗體的禁忌證，如脫髓鞘疾病、充血性心力衰竭和淋巴瘤，也可以使用[28]。因?yàn)閂DZ選擇性地作用于腸道，所以它引起的全身性免疫反應(yīng)相對(duì)較少，最常報(bào)道的不良反應(yīng)為惡心、鼻咽炎、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、疲勞、頭痛、咳嗽等[28]。臨床應(yīng)用一般是在0、2、6周時(shí)以300 mg靜脈內(nèi)輸注給藥，然后每8周給藥1次[27]。

3.3? Janus激酶拮抗劑（JAK）

炎癥因子通過與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，再通過細(xì)胞內(nèi)的JAK-STAT 通路將信號(hào)傳遞給細(xì)胞核，引起炎癥發(fā)生。存在于細(xì)胞質(zhì)中的JAK參與了這一過程，通過抑制JAK的活性能夠抑制JAK-STAT通路，從而對(duì)炎癥進(jìn)行調(diào)控[29]。其中研究最多的是由輝瑞公司研發(fā)的對(duì)JAK1和JAK3 有較強(qiáng)抑制作用的口服制劑托法替尼，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示相對(duì)于安慰劑組，托法替尼對(duì)中重度UC確實(shí)有更高的臨床和內(nèi)鏡緩解率，但仍待更多研究其長(zhǎng)期療效和用藥計(jì)量[30]。

二、非藥物治療

1. 糞菌移植（FMT）

FMT的本質(zhì)是重建腸道菌群平衡，改變受者腸道菌群組成，并可影響受者腸道黏膜細(xì)胞基因表達(dá)、腸道黏膜免疫功能及腸道生態(tài)環(huán)境，從而促進(jìn)腸道受損黏膜愈合[31]。FMT 治療UC 患者最早在1989 年，患者取得了臨床癥狀及鏡下組織的痊愈。此后研究的長(zhǎng)期隨訪充分說明FMT 的長(zhǎng)期有效性。目前的臨床試驗(yàn)傾向于選擇輕至中度UC患者作為FMT受者，其安全性較高，無絕對(duì)禁忌證[32]。大多數(shù)研究表明， FMT 后患者可能會(huì)出現(xiàn)短暫的發(fā)熱、腹痛、嘔吐、噯氣和其他胃腸道不適癥狀，這些癥狀大多較輕，有自限性，無需特殊處理;但也有諸如難治性感染，甚至死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，不容忽視[33]。糞菌輸注途徑分為上消化道、中消化道、下消化道3 種途徑[34]。上消化道途徑主要指口服糞菌膠囊;中消化道途徑包括通過鼻腸管、胃鏡鉗孔道、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺空腸管;下消化道途徑包括結(jié)腸鏡、灌腸、結(jié)腸造瘺口以及經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)等。在沒有實(shí)現(xiàn)糞菌的純化與富集之前，難以全面地討論FMT治療劑量，同時(shí)還需要結(jié)合輸注途徑去考慮。

2. 選擇性白細(xì)胞吸附療法

選擇性白細(xì)胞吸附療法是指通過使用填充有醋酸纖維素珠的Adacolumn選擇性吸附血液循環(huán)中過多的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，但選擇性保留淋巴細(xì)胞，最早在日本開展應(yīng)用，已逐漸為歐美國(guó)家所接受。研究顯示，UC復(fù)發(fā)與黏膜通透性增加以及中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在黏膜聚集密切相關(guān)，進(jìn)而推測(cè)減少循環(huán)中的白細(xì)胞數(shù)量能緩解病情[35]。該療法用于對(duì)氨基水楊酸類藥物反應(yīng)不佳、激素抵抗或依賴的中-重度UC患者，可有效輔助常規(guī)藥物誘導(dǎo)并維持緩解[35]。其禁忌證主要包括粒細(xì)胞減少癥、凝血功能異常、貧血、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心腦血管疾病。其不良反應(yīng)較少且輕微，主要為偏頭痛，其次為低熱、皮疹、惡心等，嚴(yán)重不良反應(yīng)非常罕見。一些治療機(jī)構(gòu)采取的治療頻率為前2 ～ 3周內(nèi)每周進(jìn)行2次，然后每周1次，最多10次或11次，每次以30 ml/min的速度持續(xù)60 ～ 90 min。

3.? 干細(xì)胞療法

近年來在干細(xì)胞迅速發(fā)展及研究的基礎(chǔ)上，其在治療UC上有新突破。干細(xì)胞可抑制過度活化和增殖的炎癥細(xì)胞，增加抗炎因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)失衡的免疫系統(tǒng);因其“歸巢”特性可自主趨向炎癥損傷及血供豐富部位，促進(jìn)結(jié)腸黏膜血管的生成，使氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以輸送到局部損傷組織， 從而促進(jìn)損傷結(jié)腸黏膜的修復(fù)。目前，治療炎癥性腸病的干細(xì)胞以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及造血干細(xì)胞多見，多用于激素難治性、重度UC患者，盡管在目前的臨床試驗(yàn)中觀察到干細(xì)胞治療的安全性相對(duì)較高，但一些患者仍不適宜進(jìn)行，如休克或多器官功能衰竭、晚期惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、高度過敏體質(zhì)者。自體干細(xì)胞靜脈輸注最常見不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)，其次為免疫排斥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而干細(xì)胞潛在的惡性轉(zhuǎn)化以及它們誘導(dǎo)新血管形成可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍待進(jìn)一步考證[36]。干細(xì)胞多經(jīng)靜脈輸注進(jìn)入體內(nèi)，但也有文章提出，靜脈輸注后細(xì)胞在受損組織中的植入非常少甚至可忽略，而局部注射則表現(xiàn)出較高的植入效率，有更多數(shù)量的細(xì)胞可以參與愈合和修復(fù)，所以腔內(nèi)注射被認(rèn)為更有效。目前尚未有根據(jù)疾病嚴(yán)重程度來決定干細(xì)胞使用劑量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以大多數(shù)臨床研究使用高劑量，這將帶來高成本及不良事件的發(fā)生。

三、展 望

UC由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病程長(zhǎng)、易反復(fù)，且患者自身的身體狀況不一，因此臨床上要根據(jù)患者自身各種影響因素的情況進(jìn)行綜合分析和個(gè)性化治療。隨著進(jìn)一步的研究，越來越多的新型治療方式出現(xiàn)，包括沙利度胺、生物制劑、糞菌移植、選擇性白細(xì)胞吸附療法、干細(xì)胞治療等，為UC的治療帶來了更多的選擇及希望，但新型治療方式還需要更多大型臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其有效性和安全性，并有待探索出一套具有普適性且能個(gè)體化靈活調(diào)整的使用規(guī)范。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol，1992，43（4）：329-339.

[2] Bermejo F， Lopez-Sanroman A， Taxonera C， Gisbert JP， Pérez-Calle JL， Vera I， Menchén L， Martín-Arranz MD， Opio V， Carneros JA， Van-Domselaar M， Mendoza JL， Luna M， López P， Calvo M， Algaba A. Acute pancreatitis in inflammatory bowel disease， with special reference to azathioprine-induced pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther，2008，28（5）：623-628.

[3] Hibi T， Naganuma M， Kitahora T， Kinjyo F， Shimoyama T. Low-dose azathioprine is effective and safe for maintenance of remission in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol， 2003，38（8）：740-746.

[4] Newman WG， Payne K， Tricker K， Roberts SA， Fargher E， Pushpakom S， Alder JE， Sidgwick GP， Payne D， Elliott RA， Heise M， Elles R， Ramsden SC， Andrews J， Houston JB， Qasim F， Shaffer J， Griffiths CE， Ray DW， Bruce I， Ollier WE; TARGET study recruitment team. A pragmatic randomized controlled trial of thiopurine methyltransferase genotyping prior to azathioprine treatment： the TARGET study. Pharmacogenomics， 2011，12（6）：815-826.

[5] Shah SA， Paradkar M， Desai D， Ashavaid TF. Nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15 C415T variant as a predictor for thiopurine-induced toxicity in Indian patients. J Gastroenterol Hepatol，2017，32（3）：620-624.

[6] Farkas K， Molnár T， Szepes Z. Ability of different rescue therapies to save the bowel in acute， severe， steroid-refractory ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2014， 8（6）：695-702.

[7] Sternthal MB， Murphy SJ， George J， Kornbluth A， Lichtiger S， Present DH. Adverse events associated with the use of cyclosporine in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol，2008，103（4）：937-943.

[8] Van Assche G， DHaens G， Noman M， Vermeire S， Hiele M， Asnong K， Arts J， DHoore A， Penninckx F， Rutgeerts P. Randomized， double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology，2003，125（4）：1025-1031.

[9] Saifuddin A， Harris A. Tacrolimus therapy in moderate to subacute ulcerative proctocolitis： a large single-centre cohort study. Frontline Gastroenterol，2018，9（2）：148-153.

[10] Christensen B， Gibson P， Micic D， Colman RJ， Goeppinger SR， Kassim O， Yarur A， Weber CR， Cohen RD， Rubin DT. Safety and efficacy of combination treatment with calcineurin inhibitors and vedolizumab in patients with refractory inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol，2018，pii：S1542-3565（18）30466-X.

[11] Escher M， Stange EF， Herrlinger KR. Two cases of fatal Pneumocystis jirovecii， pneumonia as a complication of tacrolimus therapy in ulcerative colitis—a need for prophylaxis. J Crohns Colitis，2010，4（5）：606-609.

[12] Ogata H， Kato J， Hirai F， Hida N， Matsui T， Matsumoto T， Koyanagi K， Hibi T. Double-blind， placebo-controlled trial of oral tacrolimus （FK506） in the management of hospitalized patients with steroid-refractory ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis，2012，18（5）：803-808.

[13] 欒興龍，蘇峰，程元星. 長(zhǎng)期甲氨蝶呤治療硫唑嘌呤干預(yù)無效型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2018，7（2）：141-144.

[14] Herfarth H， Barnes EL， Valentine JF， Hanson J， Higgins PDR， Isaacs KL， Jackson S， Osterman MT， Anton K， Ivanova A， Long MD， Martin C， Sandler RS， Abraham B， Cross RK， Dryden G， Fischer M， Harlan W， Levy C， McCabe R， Polyak S， Saha S， Williams E， Yajnik V， Serrano J， Sands BE， Lewis JD; Clinical Research Alliance of the Crohns and Colitis Foundation. Methotrexate is not superior to placebo in maintaining steroid-free response or remission in ulcerative colitis. Gastroenterology， 2018，155（4）：1098-1108.

[15] Smith MR， Cooper SC. Mycophenolate mofetil therapy in the management of inflammatory bowel disease—a retrospective case series and review. J Crohns Colitis，2014，8（8）：890-897.

[16] Macaluso FS， Maida M， Renna S， Orlando E， Affronti M， Sapienza C， Dimarco M， Orlando R， Rizzuto G， Cottone M， Orlando A. Mycophenolate mofetil is a valid option in patients with inflammatory bowel disease resistant to TNF-α inhibitors and conventional immunosuppressants. Dig Liver Dis，2017，49（2）：157-162.

[17] 宋巖，楊虎，姜葵，王邦茂. 沙利度胺及其類似物治療炎癥性腸病的系統(tǒng)性回顧. 臨床薈萃，2018，33（5）：434-439.

[18] Bramuzzo M， Ventura A， Martelossi S， Lazzerini M. Thalidomide for inflammatory bowel disease：systematic review. Medicine（Baltimore），2016，95（30）：e4239.

[19] Bariol C， Meagher AP， Vickers CR， Byrnes DJ， Edwards PD， Hing M， Wettstein AR， Field A. Early studies on the safety and efficacy of thalidomide for symptomatic inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol，2002，17（2）：135-139.

[20] Danese S. Mechanisms of action of infliximab in inflammatory bowel disease： an anti-inflammatory multitasker. Dig Liver Dis， 2008， 40（suppl 2）：S225-S228.

[21] 李懿璇，李世榮，李俊霞，楊欣艷，王化虹. 英夫利昔單抗-類克在激素抵抗及激素依賴潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用. 世界華人消化雜志，2012，20（21）：1987-1992.

[22] Clark M， Colombel JF， Feagan BC， Fedorak RN， Hanauer SB， Kamm MA， Mayer L， Regueiro C， Rutgeerts P， Sandborn WJ， Sands BE， Schreiber S， Targan S， Travis S， Vermeire S. American gastroenterological association consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease， June 21-23， 2006. Gastroenterology，2007，133（1）：312-339.

[23] 王詩(shī)怡，范一宏，呂賓.炎癥性腸病生物治療的不良反應(yīng)及防治策略. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24（8）：1006-1011.

[24] Lemaitre M， Kirchgesner J， Rudnichi A， Carrat F， Zureik M， Carbonnel F， Dray-Spira R. Association between use of thiopurines or tumor necrosis factor antagonists alone or in combination and risk of lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. JAMA，2017，318（17）：1679-1686.

[25] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2012年·廣州）. 中華內(nèi)科雜志，2012，51（10）：818-831.

[26] DHaens GR， Panaccione R， Higgins PD， Vermeire S， Gassull M， Chowers Y， Hanauer SB， Herfarth H， Hommes DW， Kamm M， L?fberg R， Quary A， Sands B， Sood A， Watermeyer G， Lashner B， Lémann M， Plevy S， Reinisch W， Schreiber S， Siegel C， Targan S， Watanabe M， Feagan B， Sandborn WJ， Colombel JF， Travis S. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohns and Colitis Organization： when to start， when to stop， which drug to choose， and how to predict response？Am J Gastroenterol，2011，106（2）：199-212.

[27] Rawla P， Sunkara T， Raj JP. Role of biologics and biosimilars in inflammatory bowel disease： current trends and future perspectives. J Inflamm Res，2018，11：215-226.

[28] Park SC， Jeen YT. Anti-integrin therapy for inflammatory bowel disease . World J Gastroenterol，2018，24（17）：1868-1880.

[29] 李美， 苗建壯， 許述. 炎癥性腸病小分子免疫抑制劑的研發(fā)進(jìn)展. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（8）：1290-1302.

[30] Fiorino G， DAmico F， Italia A， Gilardi D， Furfaro F， Danese S. JAK inhibitors： novel developments in management of ulcerative colitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2018，32-33：89-93.

[31] 廖詩(shī)樂， 陳白莉， 曾志榮. 糞菌移植治療炎癥性腸病的現(xiàn)狀和問題. 新醫(yī)學(xué)，2014，45（9）：569-572.

[32] Rossen NG， Fuentes S， van der Spek MJ， Tijssen JG， Hartman JH， Duflou A， L?wenberg M， van den Brink GR， Mathus-Vliegen EM， de Vos WM， Zoetendal EG， DHaens GR， Ponsioen CY. Findings from a randomized controlled trial of fecal transplantation for patients with ulcerative colitis. Gastroenterology，2015，149（1）：110-118.e4.

[33] Wang S， Xu M， Wang W， Cao X， Piao M， Khan S， Yan F， Cao H， Wang B. Systematic review： adverse events of fecal microbiota transplantation. PLoS One，2016，11（8）：e0161174.

[34] Peng Z， Xiang J， He Z， Zhang T， Xu L， Cui B， Li P， Huang G， Ji G， Nie Y， Wu K， Fan D， Zhang F. Colonic transendoscopic enteral tubing： a novel way of transplanting fecal microbiota. Endosc Int Open，2016，4（6）：E610-E613.

[35] Lai YM， Yao WY， He Y， Jiang X， Gu YB， Chen MH， Liu YL， Yuan YZ， Qian JM. Adsorptive granulocyte and monocyte apheresis in the treatment of ulcerative colitis： the first multicenter study in China. Gut? Liver，2017，11（2）：216-225.

[36] Markovic BS， Kanjevac T， Harrell CR， Gazdic M， Fellabaum C， Arsenijevic N， Volarevic V. Molecular and cellular mechanisms involved in mesenchymal stem cell-based therapy of inflammatory bowel diseases. Stem Cell Rev，2018，14（2）：153-165.

（收稿日期：2018-10-08）

（本文編輯：楊江瑜）