張璐璐?劉蕓?段文冰?唐聞?李曉瑩?趙萬輝?許瑞

【摘要】目的 探討血清淀粉樣蛋白A（SAA）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻HD）患者的診斷、病變程度及預后的相關性。方法 收集CHD患者共118例，包括46例AMI患者（AMI組）、38例不穩(wěn)定性心絞痛患者（UA組）、34例穩(wěn)定性心絞痛患者（SA組）以及30例正常對照者（正常對照組），分別檢測4組患者的SAA、CRP、降鈣素原、IL-6、高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）、CK-MB、肌紅蛋白、血清腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平及CHD組的HDL-C、LDL-C、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白a;采用Pearson 法分析SAA同上述指標及CHD危險因素和Gensini評分的相關性。結果 ① CHD組的SAA、IL-6、降鈣素原的水平高于正常對照組（P < 0.05），并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，且在冠狀動脈單支病變、雙支病變、多支病變者逐漸增高。CRP在AMI組的水平高于正常對照組（P < 0.05），但在其它任意2組間差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。②AMI組、UA組的hs-TnT、NT-ProBNP、CK-MB、肌紅蛋白的水平高于正常對照組及SA組（P均< 0.05），呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，而在SA組與正常對照組間差異無統(tǒng)計學意義;在冠狀動脈病變程度上也無明顯差異（P > 0.05）。③SAA與IL-6、降鈣素原、CRP、甘油三酯的水平呈正相關，與LDL-C水平呈負相關，與Gensini評分在AMI組及UA組呈正相關，而在SA組無相關性。結論 SAA對于CHD的臨床輔助識別的敏感性較高，對篩查高危人群、CHD病情的觀察及判斷其預后有一定的臨床意義。

【關鍵詞】血清淀粉樣蛋白A;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;急性心肌梗死

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）是一種慢性炎癥性疾病，在血管內(nèi)皮細胞接觸到損傷性物質時，炎性細胞會發(fā)生浸潤，而局部或全身的炎癥反應與粥樣斑塊的硬化有著密切關系[1-2]。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種敏感的急性時相蛋白（APP），是由一簇基因編碼的一組多形性蛋白，能誘導炎癥細胞黏附、浸潤、免疫趨化等。CRP是機體非特異性炎癥標志物，對CHD來說也是較強的獨立預測因子，在CHD、高血壓病防治指南中是心血管病的條件性危險因素。IL-6、降鈣素原等就作為炎癥反應的介質出現(xiàn)，可能同時也起免疫反應介質的作用。本次研究檢測CHD患者血清SAA、高敏-肌鈣蛋白T（hs-TnT）、IL-6、降鈣素原和高敏-CRP（hs-CRP）水平，以發(fā)現(xiàn)SAA等炎癥指標與CHD發(fā)生、病變程度及預后的關系。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月至2017年1月來本院就診的CHD患者，均符合1979年WHO診斷標準及我國2001年AMI診斷治療指南，且經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診的CHD住院病例118例。其中AMI組46例，男34例、女12例，年齡44 ～ 89歲，梗死部位：前間壁心肌梗死6例、前壁13例、心內(nèi)膜下5例、后壁6例、廣泛前壁6例、下壁10例。不穩(wěn)定性心絞痛（UA）38例，男28例、女10例，年齡34 ～ 83歲。穩(wěn)定性心絞痛（SA）34例，男25例、女9例，年齡38 ～ 85歲。根據(jù)冠狀動脈造影結果又分為單支病變30支、雙支病變26支和三支病變21支3組。正常對照組為非CHD健康體檢者30名，年齡38 ～ 72歲，男22例、女8例。以上患者均排除并發(fā)心肌炎、心肌病、心內(nèi)膜炎、風濕性心臟病、結締組織病、腫瘤、肝硬化及急慢性感染，并在近1個月未服用抗炎藥及阿司匹林等NSAID，均簽署知情同意書并逐一接受問卷調(diào)查。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

二、方 法

使用黃色促凝膠管空腹抽取被檢測者靜脈血8 ml，顛倒混勻3 ～ 6次靜置30 min后，離心半徑16 cm，3 000 r/min，離心10 min，分離血清后進行檢測。采用貝克曼原裝試劑檢測血清總膽固醇（酶法）、甘油三酯（GPO-POD法）。采用山東生產(chǎn)的試劑盒檢測HDL-C、LDL-C及脂蛋白a;以上各項指標的檢測均采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀。采用羅氏COBAS 601檢測hs-TnT、CK-MB 、肌紅蛋白、腦鈉肽前體（NT-ProBNP）、降鈣素原、IL-6（均是電化學發(fā)光法）;采用奧特曼 OTTOMAN 儀器檢測SAA（膠乳增強免疫比濁法），試劑均為原裝試劑。采用貝克曼庫爾特 AV680檢測CRP（免疫比濁法），試劑為浙江東歐生產(chǎn)。

三、冠狀動脈造影

冠狀動脈造影術采用Judkins導管技術，多個投射角度行冠狀動脈造影（左冠狀動脈：左前斜45°+足位20°，右前斜30°+頭位20°，左前斜45°+頭位20°，右前斜30°+足位20°;右冠狀動脈：左前斜45°、左前斜30°+頭位30°），個別特殊病例根據(jù)冠狀動脈造影顯示冠狀動脈病變的復雜情況加照投射角度以便更清晰地顯示冠狀動脈病變。當冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管局部狹窄≥50%時診斷為CHD。

四、Gensini評分標準

根據(jù)冠狀動脈造影結果，對每支冠脈血管病變狹窄程度進行定量評定，即狹窄程度以最嚴重處為標準：小于25%狹窄計1分，25% ～ 50%狹窄計2分，51% ～ 75%狹窄計4分;76% ～ 90%狹窄計8分;91% ～ 99%狹窄計16分，大于99%狹窄計32分。病變部位系數(shù)：左主干×5;左前降支：近段×2.5，中段×1.5，遠段×1;第一對角支×1，第二對角支×0.5;回旋支：近段×2.5，中段×1，鈍緣支×1，后降支×1，后側支×0.5;右冠狀動脈：近段×1，中段×1，遠段×1，后降支×1。以上計分與系數(shù)的乘積后求和，所得為每位患者的Gensini總積分。

五、統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布以表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗，相關性分析采Pearson相關分析或Spearman秩相關分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、AMI組、SA組、UA組及正常對照組SAA、IL-6、降鈣素原、CRP水平比較

AMI組、SA組、UA組的SAA、IL-6、降鈣素原的水平高于正常對照組（P均 < 0.05），并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢。CRP在AMI組的水平高于正常對照組（P < 0.05），但在其它任意2組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、AMI組、SA組、UA組及正常對照組hs-TnT、CK-MB 、肌紅蛋白、NT-ProBNP水平比較

AMI組、SA組、UA組的hs-TnT、CK-MB、肌紅蛋白、NT-ProBNP水平高于正常對照組（P均<0.05），并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢;而正常對照組與SA組比較差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

三、冠狀動脈病變血管數(shù)與hs-TnT、CK-MB、肌紅蛋白、NT-ProBNP、SAA、IL-6、降鈣素原、CRP水平的比較

SAA、IL-6、降鈣素原的水平在冠狀動脈單支病變組最低，而在多支病變組最高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05），見表3。

四、AMI組、SA組、UA組及正常對照組基本臨床資料比較

3組患者高血壓病史、吸煙史、遺傳史、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C和脂蛋白a水平比較，除了高血壓病史外，其它項目差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表4。

五、血清SAA水平同CHD危險因素的相關性分析

SAA與IL-6、降鈣素原、CRP、甘油三酯的水平呈正相關，與LDL-C水平呈負相關，見表5。

六、血清SAA水平與Gensini評分的相關性分析

經(jīng)Spearman秩相關分析顯示AMI組、UA組血清SAA水平與Gensini評分之間呈正相關（rs值分別為0.193、0.269，P均< 0.01），但在SA組SAA與Gensini評分之間不相關（rs=0.054，P >0.05）。

七、CHD相關危險因素

以 CHD發(fā)生與否為因變量，將上述CHD 危險因素單因素分析比較中P < 0.05的變量，納入二分類Logistic回歸模型進行多因素分析，結果顯示只有SAA、高血壓病是冠心病的獨立危險因素（P < 0.05），見表6。

表6? ? ? ? CHD相關危險因素的多因素回歸分析

項 目 B SE P值 OR值 95%CI

高血壓病 1.374 0.503 0.009 3.958 2.334～6.731

SAA 0.199 0.111 0.033 1.221 1.047～3.172

討論

CHD主要病因是冠狀動脈粥樣硬化，而冠狀動脈硬化是一個復雜的動態(tài)過程，斑塊內(nèi)脂質慢慢推移逐漸積累，導致血管狹窄甚至完全閉塞，在致炎物質的刺激下發(fā)生炎癥反應;引起心肌缺血的一類疾病，包括心肌梗死、心絞痛等，患者的臨床癥狀主要是心前區(qū)疼痛，嚴重可導致心肌梗死、猝死等，嚴重威脅患者的生命。近幾年來有報道稱急性心臟事件的發(fā)生不但取決于冠狀動脈的狹窄程度，更重要的是不穩(wěn)定斑塊的作用。而不穩(wěn)定斑塊主要取決于斑塊的破裂，這與冠狀動脈局部的炎癥浸潤有很大的關系[3-5]。因而檢測血清中循環(huán)炎癥標志物對預測心血管疾病的風險有一定的作用。目前，CHD的診斷主要依據(jù)的是臨床癥狀、心電圖的特異性改變、血清特異性酶的異常以及冠脈造影等手段。但由于冠狀動脈造影檢測費用高、有創(chuàng)傷，不能作為常規(guī)檢測項目。而且多數(shù)CHD患者臨床癥狀不明顯、無Q波改變的心肌梗死常很難診斷。因而心肌標志物的應用為臨床提供了有力的證據(jù)。本次調(diào)查結果顯示hs-TnT、CK-MB 、肌紅蛋白、NT-ProBNP的水平明顯高于正常對照組及SA組，并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，更有力證明了上述4項心肌標志物的水平與CHD發(fā)生、發(fā)展有著密切關系，而且對CHD患者的預后判斷及病情的隨訪方面有著重要的價值。

SAA是組織SAA的前體物質，屬于急性時相反應蛋白，在炎癥反應時可迅速升高1 000倍以上，恢復期可迅速下降?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等中均有SAA mRNA的表達和合成，尤其是在動脈粥樣硬化斑塊中均有SAA mRNA的表達和SAA的沉積，可促進血栓事件及其并發(fā)癥[6-8]。Zewinger等[9]在小鼠身上發(fā)現(xiàn)及證實了SAA與HDL-C存在關聯(lián)，從而影響脂質代謝。本文調(diào)查結果顯示SAA與HDL-C無相關性，但與LDL-C呈負相關，與甘油三酯呈顯著正相關，這可能與調(diào)研的人群有關。Gensini G是1985年提出的用來判斷CHD嚴重程度的評分系統(tǒng)，是根據(jù)受累冠狀動脈的血管數(shù)及狹窄程度來評分的，本文中3組患者血清SAA水平與Gensini評分呈正相關，表明SAA水平與CHD患者冠狀動脈病變程度密切相關，可作為CHD預后情況的預測因子。

CRP同SAA一樣也屬于急性時相反應蛋白，是由肝細胞產(chǎn)生，一般在感染后6 h開始升高，

24 ～ 48 h內(nèi)達到高峰，具有較好的敏感度。降鈣素原作為血清降鈣素的前肽物質，由甲狀腺C細胞分析產(chǎn)生，正常情況下，降鈣素原極易被降解，很難進入血液，其穩(wěn)定性較好。有研究顯示細菌毒素是誘導降鈣素原生成的主要刺激因子。因其較高的特異度和靈敏度，常被作為細菌、非細菌感染的重要鑒別指標。IL-6是炎癥反應的中樞調(diào)節(jié)者，在炎癥過程中，可引起強烈的免疫應答，導致單核巨噬細胞、免疫細胞等被激活，可產(chǎn)生大量的IL-6，而其又可誘導肝細胞產(chǎn)生SAA。本次調(diào)查結果顯示CHD患者SAA、IL-6、降鈣素原水平明顯增高，且隨著冠狀動脈病變血管數(shù)增高逐漸升高，均呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，提示SAA參與了CHD的發(fā)生、發(fā)展，并與CHD的炎癥活動密切相關。而SAA與IL-6、降鈣素原、CRP水平的顯著相關進一步驗證SAA相對于CHD而言是較敏感的炎癥指標。CRP只有在AMI組與SA組有差異，考慮CRP在感染早期與感染程度呈正比，但是在心血管疾病、病毒感染及手術患者也會升高，與其它炎癥指標相比，其靈敏度較高，但特異度相對較差[10]。

綜上所述，血清SAA作為較敏感的炎癥指標，對于預測心血管的危險程度、病情判斷、治療及預后的評估具有重要的指導作用，表明SAA的存在可能對于CHD的發(fā)生、發(fā)展及其預后和療效觀察具有重要的作用。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-07-10）

（本文編輯：楊江瑜）