劉濤?姚嘉茵?江紫瑩?郅敏

【摘要】目的 探討共聚焦激光內(nèi)鏡（CLE）預(yù)測(cè)結(jié)腸息肉組織病理學(xué)結(jié)果的可行性。方法 對(duì)納入的結(jié)腸息肉，由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師獨(dú)立完成CLE檢查，并完成對(duì)息肉性質(zhì)、腺瘤性息肉組織學(xué)分型及分級(jí)的診斷，1個(gè)月后該醫(yī)師及另一位初學(xué)者重新根據(jù)圖像分別進(jìn)行組織病理學(xué)診斷，以驗(yàn)證一致性。結(jié)果 共納入41例結(jié)腸息肉患者（64枚息肉），其中腺瘤性息肉41枚，非腺瘤性息肉23枚。CLE診斷腺瘤性息肉的靈敏度97.6%、特異度82.6%，同一醫(yī)師前后及不同醫(yī)師間的結(jié)果均高度一致（Kappa值分別為0.838和0.889）。CLE對(duì)腺瘤息肉組織學(xué)分型的準(zhǔn)確性為90.2%，初學(xué)者相對(duì)較低為80.5%。將腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細(xì)胞形態(tài)按嚴(yán)重程度分為1 ～ 3級(jí)，分析發(fā)現(xiàn)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組分級(jí)均高于低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組（P < 0.05）。結(jié)論 CLE不僅可以鑒別結(jié)腸息肉的性質(zhì)，還可以對(duì)腺瘤性息肉進(jìn)行組織學(xué)分型，同時(shí)也具有對(duì)腺瘤性息肉進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)的潛在價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】共聚焦激光內(nèi)鏡;結(jié)腸息肉;進(jìn)展期腺瘤

Confocal laser endoscopy for the diagnosis of colonic polyps LiuTao， Yao Jiayin， Jiang Ziying， Zhi Min.Department of Gastroenterology， the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510655， China

Corresponding author， Zhi Min， E-mail： zhimin@mail. sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To explore the feasibility of confocal laser endoscopy（CLE） for predicting the histopathological outcomes of colonic polyps. Methods CLE was independently performed by an experienced endoscopist to make the diagnosis of polyps nature and histological classification and grading of adenomatous polyps. One month later， histopathological diagnosis was made again according to the CLE images by the same endoscopist and another beginner to validate the agreement between twice diagnoses. Results A total of 41 patients （64 polyps） were enrolled including 41 adenomatous polyps and 23 non-adenomatous polyps. The sensitivity and specificity of CLE for the diagnosis of adenomatous polyps were 97.6% and 82.6%， respectively. The intra-observer and inter-observer agreements were high （Kappa = 0.838 and 0.889， respectively）. The accuracy of CLE for predicting histological classification of adenomatous polyps was 90.2%， and 80.5% for the beginner. The morphology of gland， blood vessel， glandular epithelium and cells was classified into grade 1-3 according to the severity. The score of high-grade intraepithelial neoplasia was significantly higher than that of low-grade intraepithelial neoplasia （P < 0.05）. Conclusions CLE can not only differentiate the nature of colonic polyps， but also predict the histological classification of adenomatous polyps. Besides， it also has potential in evaluating the histological grading of adenomatous polyps.

【Key words】Confocal laser endoscopy;Colonic polyps;Progressive adenoma

2018年全球新發(fā)結(jié)直腸癌約為180萬(wàn)，但由于大部分患者確診時(shí)處于進(jìn)展期，仍約有90萬(wàn)死亡病例[1]。研究顯示，內(nèi)鏡下切除腺瘤性息肉可使結(jié)直腸癌相關(guān)病死率明顯下降[2]。然而超過(guò)90%的大腸息肉是小息肉或微小息肉，其中微小息肉僅1.7%伴有進(jìn)展期組織學(xué)特征，如絨毛狀結(jié)構(gòu)或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（HGIN） [3-5]。息肉切除目前仍然是導(dǎo)致結(jié)腸鏡檢查并發(fā)癥的主要原因之一[6]。鑒于此，是否需切除所有息肉，尤其是非腫瘤性小息肉及微小息肉仍未達(dá)成一致。近年來(lái)“診斷-遺留”和“切除-丟棄”2個(gè)策略逐漸興起以解決上述問(wèn)題，但受限于在體診斷的準(zhǔn)確性，目前這2項(xiàng)策略也僅針對(duì)微小息肉，且仍尚未完全實(shí)現(xiàn)[7-8]。目前染色內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)（NBI）內(nèi)鏡等均可相對(duì)準(zhǔn)確地區(qū)分息肉性質(zhì)，而共聚焦激光內(nèi)鏡（CLE）可放大1000倍，從而進(jìn)行組織學(xué)觀察，是其他內(nèi)鏡所不具備的優(yōu)勢(shì)，不僅能區(qū)分息肉性質(zhì)，還有進(jìn)一步區(qū)分組織學(xué)分型及分級(jí)的潛力[9-10]。因此，本研究擬探討CLE預(yù)測(cè)結(jié)腸息肉組織病理學(xué)結(jié)果的可行性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2014年1月至10月于南方醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查并發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉的患者，共41例，所有患者檢查前已簽署知情同意書(shū)。排除胃腸息肉綜合征病例，如家族性腺瘤性息肉病、P-J綜合征、Gardner綜合征、幼年性息肉病等。詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、息肉的部位及大小等基本信息。

二、研究方法

1.器材及試劑

Pentax共聚焦內(nèi)鏡（EC3870-CIK） 、富士能內(nèi)鏡EC-590、熒光素鈉注射液（3 ml∶0.6 g廣州白云山明興制藥有限公司）。

2.檢查方法

納入的息肉，由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行CLE檢查，并獨(dú)立做出病理預(yù)測(cè)。1個(gè)月后該名內(nèi)鏡醫(yī)師及另一位初學(xué)者再次閱讀共聚焦圖像，并各自獨(dú)立做出病理預(yù)測(cè)，以進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)。

3. CLE診斷標(biāo)準(zhǔn)

腺瘤性息肉的診斷：采用Mainz標(biāo)準(zhǔn)作為腺瘤性息肉的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CLE下其特征表現(xiàn)為：①血管擴(kuò)張、扭曲伴有明顯滲出，排列多無(wú)方向性;②隱窩上皮呈不規(guī)則的脊樣或線樣改變，伴有隱窩數(shù)量及杯狀細(xì)胞減少;③不規(guī)則的細(xì)胞結(jié)構(gòu)伴有黏液的減少[11]。

腺瘤性息肉的組織學(xué)分型：我們嘗試參照病理分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腺瘤性息肉進(jìn)行組織學(xué)分型。①管狀腺瘤，腺管狀成分至少占據(jù)腺瘤腔面80%。②絨毛狀腺瘤，絨毛結(jié)構(gòu)至少占據(jù)腺瘤腔面80%。③管狀絨毛狀腺瘤，2種腺瘤成分混合，同時(shí)均超過(guò)20%。

腺瘤性息肉的組織學(xué)分級(jí)：CLE下未能顯示細(xì)胞核形態(tài)，但仍能提供腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細(xì)胞形態(tài)等特征，我們嘗試通過(guò)上述圖像特征進(jìn)行息肉組織學(xué)分級(jí)。上述4項(xiàng)特征按照嚴(yán)重程度分為1 ～ 3級(jí)，即腺體形態(tài)分為輕度、中度及重度腺體扭曲及不一致;血管形態(tài)分為輕度、中度及重度血管增多增粗及扭曲;腺上皮形態(tài)分為輕度、中度及重度腺上皮脊樣不規(guī)則改變;細(xì)胞形態(tài)分為輕度、中度及重度細(xì)胞排列不規(guī)則;對(duì)比4項(xiàng)特征在HGIN組、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）組中的差異。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以表示。分類資料如息肉位置、病理類型等采用例（%）表示。等級(jí)資料兩獨(dú)立樣本間比較采用秩和檢驗(yàn)。一致性以Kappa表示。P值（雙側(cè)）小于0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料

本研究共納入41例患者，其中男27例（65.8%）、女14例（34.1%），年齡（55.1±12.4）歲，病變大小（9.1±6.9）mm。病變位置：升結(jié)腸1例，橫結(jié)腸2例，降結(jié)腸11例，乙狀結(jié)腸23例，直腸27例。共發(fā)現(xiàn)息肉64枚，其中非腺瘤性息肉23枚（增生性息肉20枚，炎性息肉2枚，幼年性息肉1枚），而腺瘤性息肉41枚（管狀腺瘤33枚，管狀絨毛狀腺瘤6枚，絨毛狀腺瘤2枚）。

二、CLE對(duì)腺瘤性息肉的診斷

依據(jù)Mainz標(biāo)準(zhǔn)將息肉分為腺瘤性及非腺瘤性息肉（圖1、2），結(jié)果提示CLE對(duì)腺瘤性息肉診斷的準(zhǔn)確性92.2%、靈敏度97.6%、特異度82.6%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值90.9%、陰性預(yù)測(cè)值95.0%。1個(gè)月后，內(nèi)鏡醫(yī)師再次閱片，并重新作出診斷，結(jié)果與之前相仿，其Kappa值為0.838。另一位初學(xué)者獨(dú)立閱片后，其診斷準(zhǔn)確性90.6%、靈敏度97.6%、特異度78.3%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88.9%、陰性預(yù)測(cè)值94.7%，與經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師的診斷一致性較好，兩者間的Kappa值為0.889，見(jiàn)表1。

三、CLE對(duì)腺瘤性息肉的組織學(xué)分型

參照病理下腺瘤性息肉的分型標(biāo)準(zhǔn)，我們嘗試CLE下對(duì)腺瘤性息肉進(jìn)行分型（圖1C ～ E、圖2C ～ E），其準(zhǔn)確性達(dá)90.2%，與病理結(jié)果高度一致，Kappa值為0.715。1個(gè)月后再次閱片的準(zhǔn)確性為87.8%，與病理結(jié)果的一致性Kappa值為0.626。另一名初學(xué)者其分類準(zhǔn)確性為80.5%，與病理結(jié)果的一致性Kappa值為0.469，見(jiàn)表2。

四、CLE對(duì)腺瘤性息肉的分級(jí)

共納入41枚腺瘤性息肉，8枚為HGIN，33枚為L(zhǎng)GIN。將腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細(xì)胞形態(tài)這4個(gè)特征按異形嚴(yán)重程度分為1 ～ 3級(jí)，結(jié)果提示4個(gè)特征的分級(jí)在HGIN組均高于LGIN組，2組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。1個(gè)月后重新進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果相仿。因僅有8枚HGIN，故未制定評(píng)分系統(tǒng)對(duì)HGIN進(jìn)行診斷（表3，圖3）。

討論

根據(jù)大小，結(jié)直腸息肉分為微小息肉（< 6 mm）、小息肉（6 ～ 10 mm）及大息肉（> 10 mm）。

進(jìn)展期腺瘤是指直徑大于10 mm，或雖然直徑小于10 mm但有絨毛成分或HGIN，與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)[12]。絕大多數(shù)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的息肉為微小息肉或小息肉，美國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)提出PIVI（Preservation and Incorporation of Valuable Endoscopic Innovations）策略以期減少處理此類息肉的負(fù)擔(dān)，核心共2點(diǎn)：對(duì)于直腸及乙狀結(jié)腸≤5 mm的息肉，若一項(xiàng)內(nèi)鏡技術(shù)對(duì)腺瘤性息肉的陰性預(yù)測(cè)值≥90%，那么對(duì)其診斷為增生性的息肉可保留在原位，即“診斷-遺留”;對(duì)于切除的≤5 mm的腺瘤息肉，若根據(jù)內(nèi)鏡下判斷的病理學(xué)而選擇的切除后隨訪間隔與根據(jù)病理切片選擇的隨訪間隔高度一致（≥90%），那么可直接丟棄該息肉，即“切除-丟棄”[13]。該策略在實(shí)踐中還沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用，要全面實(shí)施這樣的策略，就需要更好的內(nèi)鏡成像技術(shù)、內(nèi)鏡醫(yī)師培訓(xùn)和患者接受度[7]。CLE是普通內(nèi)鏡與共聚焦激光顯微鏡的結(jié)合，是一種先進(jìn)的成像技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于包括結(jié)腸息肉在內(nèi)的消化道各類疾病的在體診斷[14-18]。

在本研究中，我們不僅驗(yàn)證了CLE在結(jié)腸息肉中的診斷效能，同時(shí)我們還進(jìn)行了一項(xiàng)可行性分析，以探索CLE對(duì)進(jìn)展期組織學(xué)特征（絨毛成分和HGIN）的診斷價(jià)值。

CLE診斷腺瘤性息肉的研究已有報(bào)道，2004年Kiesslich等[11]最先將CLE用于診斷結(jié)腸息肉，報(bào)道顯示CLE診斷腺瘤性息肉的靈敏度為97.4%，特異度為99.4%，準(zhǔn)確性為99.2%。2011年國(guó)內(nèi)也首次報(bào)道了CLE診斷腺瘤性息肉的研究，其靈敏度、特異度分別為93.9%、95.9%[14]。2018年的一篇探頭式CLE診斷息肉的研究中，其準(zhǔn)確性為91%，靈敏度為83%，特異度為100%[19]。我們的結(jié)果與既往報(bào)道相近，CLE診斷腺瘤性息肉的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為97.6%、82.6%、92.2%，并且不論是同醫(yī)師在不同時(shí)段或不同醫(yī)師之間，其一致性均良好。

進(jìn)展期腺瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，準(zhǔn)確的識(shí)別上述進(jìn)展期組織學(xué)特征對(duì)于指導(dǎo)內(nèi)鏡下治療方式及術(shù)后隨訪間隔具有至關(guān)重要的作用[20]。然而目前的“診斷-遺留”和“切除-丟棄”策略大多基于NBI內(nèi)鏡或染色內(nèi)鏡下預(yù)測(cè)息肉的性質(zhì)而實(shí)施[21-23]。研究中我們發(fā)現(xiàn)CLE不僅可以鑒別結(jié)腸息肉的性質(zhì)，也可以對(duì)息肉進(jìn)行組織學(xué)分型，同時(shí)也具有對(duì)息肉進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)的潛在價(jià)值，是其他內(nèi)鏡所不具備的優(yōu)勢(shì)。我們首先參照病理分型方法，嘗試在內(nèi)鏡下對(duì)腺瘤進(jìn)行組織學(xué)分型，發(fā)現(xiàn)分型準(zhǔn)確性90.2%，與病理間一致性為0.715。同一醫(yī)師間隔1個(gè)月后再次分型準(zhǔn)確性變化不大，而另一經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足醫(yī)師的分型準(zhǔn)確性僅為80.5%，與病理間一致性為0.469。其次，對(duì)于HGIN這一項(xiàng)進(jìn)展期組織學(xué)特征，我們也嘗試在CLE下進(jìn)行診斷，將腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細(xì)胞形態(tài)這4個(gè)特征按嚴(yán)重程度分為1 ～ 3級(jí)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HGIN組均高于LGIN組，2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示根據(jù)這4項(xiàng)特征制定一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行診斷是可行的，但需要更大量的樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

我們的研究也有一些不足之處。第一，研究納入樣本量少，尤其是納入HGIN病例較少，因此不能進(jìn)一步探索CLE對(duì)結(jié)腸息肉進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)的準(zhǔn)確性。第二，未納入寬基鋸齒狀腺瘤患者。鋸齒狀病變包括增生性息肉、寬基鋸齒狀腺瘤及傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤，其中前兩者病理及內(nèi)鏡下難以鑒別，但生物學(xué)行為差別較大。寬基鋸齒狀腺瘤惡變傾向高，“鋸齒狀病變-癌”途徑在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用也越來(lái)越引起重視[12， 24]。由于寬基鋸齒狀腺瘤在所有鋸齒狀病變中僅約25%，在我們研究中未能發(fā)現(xiàn)此類病變[25]。第三，納入樣本中病變大?。?.1±6.9） mm，微小息肉及小息肉的比例相對(duì)不足，可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，盡管研究還存在一些不足，我們的研究仍提示CLE不僅可以鑒別結(jié)腸息肉的性質(zhì)，還可以對(duì)腺瘤性息肉進(jìn)行組織學(xué)分型，同時(shí)也具有對(duì)腺瘤性息肉進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)的潛在價(jià)值。

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（收稿日期：2019-07-12）

（本文編輯：楊江瑜）