曹潔 朱亦堃 焦玉春

【摘要】2型糖尿病的發(fā)病率及病死率呈明顯上升趨勢(shì)，目前越來越多的研究者認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)在2型糖尿病進(jìn)展中的重要作用，在肥胖癥或2型糖尿病患者中CD4⁺T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖發(fā)生改變，表現(xiàn)為先天免疫和適應(yīng)性免疫的異常。在2型糖尿病的進(jìn)展過程中，炎癥和適應(yīng)性免疫存在異常并相互影響。雖然先前的研究揭示了CD4⁺T淋巴細(xì)胞在2型糖尿病發(fā)病過程中的作用，以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)，但是缺乏文獻(xiàn)回顧適應(yīng)性免疫在2型糖尿病發(fā)病過程中的相關(guān)作用。該文就其相關(guān)作用作一綜述，以期為2型糖尿病免疫治療的發(fā)展提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病;適應(yīng)性免疫;CD4⁺T淋巴細(xì)胞

隨著肥胖患者數(shù)量的不斷攀升，糖尿病的發(fā)病率及病死率在全球范圍急劇增加。肥胖和2型糖尿病均為慢性低度炎癥性疾病[1]。長期慢性炎癥狀態(tài)對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷是2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生的重要機(jī)制。既往研究表明，這種炎癥損傷主要累及人體的先天性免疫，通過先天性免疫細(xì)胞釋放炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗，但近年來有研究者認(rèn)為，適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)特別是CD4⁺T淋巴細(xì)胞亞群在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。根據(jù)功能和產(chǎn)生細(xì)胞因子的類型可以進(jìn)一步將CD4⁺T淋巴細(xì)胞分為促炎性輔助性T淋巴細(xì)胞1（Th1）和Th17以及抗炎性Th2和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）亞型。筆者見近年來回顧適應(yīng)性免疫尤其是CD4⁺T淋巴細(xì)胞對(duì)2型糖尿病進(jìn)展的相關(guān)作用的文獻(xiàn)仍然較少，因此對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了綜述，以期為后續(xù)研究提供新的思路。

一、Thl和Th2與2型糖尿病

研究顯示，Thl和Th2在調(diào)節(jié)炎癥過程中發(fā)揮重要作用。Thl可產(chǎn)生TNF-β（TNF-β）、IFN-γ和IL-2，從而觸發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和巨噬細(xì)胞依賴性炎癥，相反，Th2可產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。CD4⁺T淋巴細(xì)胞通過誘導(dǎo)脂肪組織、肝臟、肌肉和胰腺等代謝器官中的促炎細(xì)胞因子分泌在促進(jìn)或維持炎癥過程和胰島素抵抗方面起主導(dǎo)作用。巨噬細(xì)胞是肥胖患者脂肪組織中的主要炎性細(xì)胞，隨著肥胖的增加巨噬細(xì)胞在內(nèi)臟脂肪組織中的聚集越來越多，數(shù)量的增加伴隨表型的變化，從抗炎形式（M2型）到促炎形式（M1型）轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗，Th1能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變，Th2能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變，提示Thl、Th2通過影響巨噬細(xì)胞的分化在肥胖相關(guān)2型糖尿病中發(fā)揮作用[2]。Winer等（2009年）發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠模型中，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）的CD4⁺T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的胰島素抵抗，將CD4⁺T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移到Rag1基因缺乏（無淋巴細(xì)胞）的DIO小鼠體內(nèi)，通過增加Th2可逆轉(zhuǎn)小鼠體質(zhì)量增加和胰島素抵抗，使用CD3特異性抗體或其Fab2片段治療ob/ob（瘦素缺乏）小鼠，可降低Th1對(duì)Treg的抑制，進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高脂飲食誘導(dǎo)下，脂肪組織中的Th1顯著增加，而抗炎性Th2和Treg降低，進(jìn)一步證明Th1與Th2在肥胖動(dòng)物體內(nèi)的重要作用[3]。對(duì)人體局部組織的分析表明，類似的過程也發(fā)生在人類身上。一些臨床研究已證實(shí)，2型糖尿病患者外周血和脂肪組織中CD4⁺T淋巴細(xì)胞趨向極化為促炎性Th1，相反抗炎性Th2的數(shù)量及比例減少，2型糖尿病患者外周血Th 1/Th2和細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13和IFN-γ）水平顯著升高[4]。CD4⁺T淋巴細(xì)胞亞群的改變不只發(fā)生在外周血及脂肪組織中，有研究顯示結(jié)腸和小腸中的T淋巴細(xì)胞也存在促炎性極化，產(chǎn)生IFN-γ的Th1的數(shù)量和百分比增加，而抗炎性Treg減少[5]。CD4⁺T淋巴細(xì)胞與2型糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)，活化的CD4⁺T淋巴細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子在2型糖尿病腎病患者中顯著增加[6]。

二、Th17與2型糖尿病

Th17是CD4+T淋巴細(xì)胞另一個(gè)重要亞群，主要分泌IL-17，也與2型糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)，在人和小鼠模型中，Th17在炎癥早期發(fā)揮重要作用，其拮抗Treg的抗炎作用，可以參與誘導(dǎo)炎癥和自身免疫性疾病。Th17分泌的細(xì)胞因子IL-17通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑抑制胰島素信號(hào)，促進(jìn)胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)展。在動(dòng)物模型中，肥胖與IL-17水平升高有關(guān)[7]。Zeng等（2012年）的臨床研究顯示肥胖患者的血液中促炎細(xì)胞因子IL-17增加，新診斷2型糖尿病患者IL-17水平較對(duì)照組明顯升高。此外，有研究顯示在2型糖尿病患者中IL-17 mRNA增加，IL-17基因表達(dá)的增加與TNF-α基因表達(dá)增加具有相關(guān)性，抗IL-17中和抗體治療可提高血清脂聯(lián)素濃度，降低血清TNF-α水平，減輕胰島素抵抗[8]。這些研究均表明IL-17在炎癥過程和2型糖尿病中起重要作用。臨床研究顯示2型糖尿病患者外周血Th17比例顯著高于非2型糖尿病患者，提示Th1與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)該研究還顯示2型糖尿病患者Th17比例與GHbA、、呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)Th17在2型糖尿病中的作用[9]。

部分學(xué)者對(duì)腸道組織的CD4⁺T淋巴細(xì)胞進(jìn)行了研究。一項(xiàng)小鼠研究表明，喂食高脂肪飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠結(jié)腸或回腸中Th17減少。Garidou等（2015年）發(fā)現(xiàn)回腸中Th17的減少與分段絲狀細(xì)菌的減少有關(guān)，該細(xì)菌可誘導(dǎo)Th17分化。另有研究者探討肥胖和糖尿病個(gè)體的腸道免疫特征，發(fā)現(xiàn)肥胖者的空腸固有層表達(dá)更高水平的IL-17和IL-22 mRNA，離體刺激后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-17與IL-22的空腸CD4⁺T淋巴細(xì)胞在肥胖個(gè)體中增加[10]。IL-17和IL-22抑制大鼠骨骼肌中的葡萄糖攝取，IL-17降低肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的胰島素敏感性并抑制小鼠脂肪細(xì)胞分化，表明肥胖個(gè)體小腸中Th17細(xì)胞的減少與體質(zhì)量增加、葡萄糖不耐受及胰島素抵抗相關(guān)[11]。有關(guān)2型糖尿病并發(fā)癥的研究顯示Th17的功能同樣不能被忽視，糖尿病腎病患者的Th17數(shù)量及 Th17/Treg較非糖尿病患者及單純糖尿病患者高，提示Th17參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[12]。

三、Treg與2型糖尿病

CD4⁺CD25⁺Treg在1995年首先由Sakaguchi等提出，Treg的特征是高水平表達(dá)叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，是CD4⁺T淋巴細(xì)胞亞群的重要組成部分，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，維持機(jī)體自身免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)。Treg約占小鼠外周血CD4⁺T淋巴細(xì)胞總數(shù)的5%～10%，占人外周血單個(gè)核細(xì)胞的1%～2%、Treg缺乏與過敏性疾病和自身免疫性疾病有關(guān)，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎。最近的研究顯示Treg可能參與控制代謝性疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥和2型糖尿病[13]。Wagner等（2013年）發(fā)現(xiàn)Th1/Treg與BMI呈正相關(guān)。與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者血液中的Treg較少，而Th1和Th17增加，表明2型糖尿病患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞處于促炎性轉(zhuǎn)換狀態(tài)[14]。在初發(fā)2型糖尿病患者中Treg比例明顯減少，與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，Treg可抑制Th1、Th2和Th17，從而改善胰島素抵抗[15]。Treg可通過多種途徑抑制炎癥反應(yīng)，如調(diào)節(jié)微環(huán)境、分泌細(xì)胞因子等，促炎細(xì)胞和抗炎細(xì)胞亞群之間的平衡對(duì)維持人體免疫和控制炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。Markus等（2009年）發(fā)現(xiàn)動(dòng)物脂肪組織中Treg數(shù)量較淋巴組織（脾、淋巴結(jié)等）及非淋巴組織（肝、肺等）高，瘦小鼠內(nèi)臟脂肪組織中Treg數(shù)量及比例增高，該細(xì)胞通過抑制炎癥性巨噬細(xì)胞分化阻止胰島素抵抗的發(fā)生，并且可抑制脂肪組織產(chǎn)生炎癥因子，高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠后發(fā)現(xiàn)Treg數(shù)量急劇減少，通過誘導(dǎo)肥胖小鼠脂肪組織中Treg分化可改善胰島素抵抗。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明在瘦素缺乏小鼠腹部脂肪中，Treg數(shù)量明顯減少，胰島素抵抗與腹部脂肪Treg具有相關(guān)性，使用白喉毒素抗體耗竭小鼠脂肪組織中Treg后，小鼠胰島素水平顯著升高、出現(xiàn)胰島素抵抗，提高脂肪組織中Treg的水平有助于預(yù)防胰島素不敏感和2型糖尿病，這些研究表明Treg通過影響脂肪組織的炎癥狀態(tài)進(jìn)一步影響胰島素抵抗。Treg在2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變中起重要作用。臨床研究顯示糖尿病腎病患者外周血Treg少于單純糖尿病患者，證實(shí)了Treg在2型糖尿病患者腎臟疾病保護(hù)中的重要作用[16]。另有研究者發(fā)現(xiàn)老年糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者外周血Treg數(shù)量減少，提示Treg可能在老年 DPN的發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用[17]。

四、Th22與2型糖尿病

與Th1、Th2、Th17和Treg相比，Th22是新發(fā)現(xiàn)的CD4⁺T淋巴細(xì)胞亞群，其特征是分泌IL-22，Th22具有特定的CCR4⁺CCR6⁺CCR10⁺表型，并且不表達(dá)IL-4（Th2標(biāo)記）、IFN-c（Th1標(biāo)記）、IL-17、CCL20、IL-23R、CD161（Th17標(biāo)記）。Th22與自身免疫性疾病和炎癥性疾病密切相關(guān)，許多慢性炎癥患者體內(nèi)的Th22升高，如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、免疫性血小板減少癥、Graves病[18]。有研究顯示IL-22通過激活JAK-STAT3路徑對(duì)機(jī)體的新陳代謝產(chǎn)生影響，慢性激活JAK-STAT3通路已被視為導(dǎo)致肥胖及外周胰島素抵抗的重要因素[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明IL-17和IL-22抑制大鼠骨骼肌中的葡萄糖攝取，IL-17降低體外培養(yǎng)的人肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的胰島素敏感性并抑制小鼠脂肪細(xì)胞分化升高血糖。臨床研究也證實(shí)了Th22在2型糖尿病患者中的重要作用，趙汝星等（2014年）發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者外周血Th22細(xì)胞頻率顯著增加，在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)活躍的Th22表型，表明Th22可能在胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程起雙重作用。同年Ruxing等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者外周血Th22明顯增高，與胰島素抵抗呈正相關(guān)，與胰島β功能呈顯著負(fù)相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)提示Th22可能參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。新發(fā)2型糖尿病患者較健康對(duì)照組外周血Th17和Th22細(xì)胞明顯增多，提示Th22參與了2型糖尿病發(fā)病的早期過程[20]。不僅在外周血，肥胖患者空腸固有層的IL-17和IL-22mRNA表達(dá)水平較非肥胖患者更高，肥胖個(gè)體的T淋巴細(xì)胞分泌物（IL-17和IL-22）能夠抑制腸細(xì)胞中的胰島素反應(yīng)。

五、炎癥因子與CD4⁺T淋巴細(xì)胞亞群的聯(lián)系

多項(xiàng)證據(jù)表明肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)脂肪組織與T淋巴細(xì)胞之間存在潛在促炎反饋。過度營養(yǎng)和肥胖會(huì)誘導(dǎo)脂肪組織分泌促炎因子，如IL-6，一種誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，增加的IL-6以及TGF-β可導(dǎo)致全身炎癥和T淋巴細(xì)胞向促炎細(xì)胞Th17分化，反過來升高IL-17水平，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。2型糖尿病患者血清IL-12水平升高可促進(jìn)Th1的分化，這些研究支持脂肪細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞之間的協(xié)同作用，因此T淋巴細(xì)胞可能通過脂肪組織特定的促炎作用加劇慢性炎癥過程，導(dǎo)致胰島素抵抗。

六、小結(jié)

肥胖癥和2型糖尿病的病理過程有許多相似之處，兩者緊密相關(guān)，均具有相似的T淋巴細(xì)胞亞群改變，這可能導(dǎo)致患者全身性代謝紊亂。這些亞群改變包括T淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加，CD4⁺T淋巴細(xì)胞亞群向促炎表型的轉(zhuǎn)變等。在肥胖癥和2型糖尿病患者中觀察到更高的感染易感性，這可能進(jìn)一步反映T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)。肥胖癥和2型糖尿病患者的代謝改變可能進(jìn)一步影響適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化和功能，如瘦素可增加T淋巴細(xì)胞增殖和Th1/Th17細(xì)胞因子的分泌?？傊?，肥胖和2型糖尿病的代謝改變可能影響T淋巴細(xì)胞分化、功能和存活，而T淋巴細(xì)胞向促炎亞群的分化進(jìn)一步加重肥胖和2型糖尿病的發(fā)展，因此適應(yīng)性免疫和先天免疫成分的改變?cè)?型糖尿病的進(jìn)展中至關(guān)重要。了解適應(yīng)性免疫在肥胖癥和2型糖尿病發(fā)病中的作用有助于揭示調(diào)節(jié)代謝性炎癥和胰島素抵抗的免疫治療新途徑。

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（收稿日期：2019-01-31）

（本文編輯：洪悅民）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.002

基金項(xiàng)目：山西省衛(wèi)健委科研課題（201601044）

作者單位：030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科