陳樂鋒 馬劍達 李謙華 戴冽

通信作者簡介：戴冽，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院風濕免疫科主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，中山大學醫(yī)科督導，美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院訪問學者。目前為廣東省醫(yī)學會風濕病學會主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會常委，中國中西醫(yī)結合學會風濕病學會常委，中華醫(yī)學會風濕病學分會委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會風濕免疫病學會痛風學組副組長、慢病管理學組副組長，廣東省藥學會風濕免疫用藥專業(yè)委員會第一屆主任委員，廣東省中西醫(yī)結合學會風濕病學會副主任委員，擔任《內(nèi)科急危重癥雜志》編委、《中華風濕病學雜志》通訊編委。主要研究方向為類風濕關節(jié)炎和痛風的基礎及臨床研究，主持3項國家自然科學基金、教育部高校博士點等20多項省部級科研項目。已發(fā)表SCI論著45篇，其中第一作者或通信作者20篇，最高影響因子12分;國內(nèi)發(fā)表論文148篇，其中第一作者或通信作者132篇。

【摘要】達標治療是類風濕關節(jié)炎（RA）治療的重要策略，用藥依從性是影響RA達標治療的重要因素，其中生物制劑依從性差是我國RA患者總體達標率低的重要因素。影響RA患者生物制劑依從性的因素包括缺乏療效、藥物不良反應、治療體驗、合并用藥以及患者的年齡、性別、收入、工作強度等。應通過增加患者的依從性尤其是生物制劑的依從性，提高RA患者的治療達標率，改善患者的生活質(zhì)量和預后。

【關鍵詞】類風濕關節(jié)炎;生物制劑;依從性;達標治療

類風濕性關節(jié)炎（RA）是一種以關節(jié)滑膜炎癥為特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可導致關節(jié)骨質(zhì)侵蝕，最終導致關節(jié)畸形、功能喪失，還可累及心、肺、血管等器官和組織。RA的病因和發(fā)病機制復雜，至今仍未完全明確。我國大陸地區(qū)的RA發(fā)病率約為0.42%，按我國人口計算，我國RA患者約500萬，以女性多發(fā)，是最常見的彌漫性結締組織病之一[1]。

目前RA尚無根治方法。國內(nèi)外指南均認為，RA患者需在達標治療策略指導下長期藥物治療。達標治療有助于延緩RA患者關節(jié)破壞、保護功能、改善生活質(zhì)量，但目前我國RA患者的治療達標率仍偏低，其中治療依從性差是重要的原因。2019年法國一項基于文獻回顧和專家共識的推薦指出，在管理包括RA在內(nèi)的慢性炎性風濕性疾病時，依從性是關鍵問題[2]。用藥依從性不佳不僅會影響藥物的療效，還會導致并發(fā)癥的發(fā)生、非必要的治療方案調(diào)整以及治療成本的增加。生物制劑是治療RA的里程碑，目前已在國內(nèi)上市的生物制劑包括TNF-α拮抗劑（TNF-αi）、IL-6受體拮抗劑和B細胞抑制劑，其價格相對昂貴，且大多自費，需要通過皮下或靜脈注射給藥，臨床應用受限，其治療依從性的提高較傳統(tǒng)合成類改善病情抗風濕藥（csDMARD）也更加復雜和困難。為加強臨床醫(yī)師對生物制劑依從性的重視，本文就其對RA治療達標的影響作一介紹。

一、RA的達標治療

RA治療的主要目的是控制癥狀、阻止關節(jié)結構破壞，以保護患者的功能、社會參與度和工作能力，最大化改善患者長期的生活質(zhì)量。RA發(fā)病機制的深入研究和大規(guī)模高質(zhì)量臨床研究證據(jù)不僅證實早期診斷、早期治療是阻斷或延緩RA關節(jié)結構破壞、阻止關節(jié)畸形發(fā)生發(fā)展及改善預后的根本，而且提示基于達標治療的患者管理較傳統(tǒng)經(jīng)驗隨訪更有利于改善患者遠期治療結局。因此，2010年RA國際指導委員會首次提出“達標治療（treat to target）”的理念。后續(xù)的臨床研究進一步證實，治療目標指導下的強化治療策略較常規(guī)治療策略可使更多的RA患者更快達到28個關節(jié)疾病活動度評分（DAS28）緩解，達標治療在控制RA患者疾病活動度、改善生活質(zhì)量、延緩影像學進展等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)治療[3]。 2016年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）再次強調(diào)RA達標治療的理念，并且提出具體目標，即應以每例RA患者實現(xiàn)持續(xù)緩解或低疾病活動度（LDA）為目標，并推薦使用DAS28、臨床疾病活動度評分（CDAI）、簡化的疾病活動度評分（SDAI）及2010年美國風濕病學會（ACR）/EULAR的Boolean定義等作為評價標準[4]。針對疾病活動的RA患者，應每1～3個月監(jiān)測1次疾病活動度;若治療3個月沒有顯著改善或6個月沒有達標，應調(diào)整治療方案。

目前RA的治療藥物不僅有csDMARD，而且還有生物DMARD（bDMARD）和小分子的靶向合成DMARD（tsDMARD）。生物制劑和小分子靶向藥的上市使RA的治療結局進一步得到改善，臨床緩解已成為RA患者可實現(xiàn)的目標。然而，我國RA患者的總體緩解率仍較低。20巧年我國一項多中心橫斷面研究顯示，基于不同評估標準，中國RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定義的緩解率相應為8.6%、8.4%、8.2%和6.8%[5]。2017年中國RA注冊登記研究顯示，我國RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定義的總緩解率分別為14.88%、4.25%、4.23%和164.27%[6]。因此，提高我國RA患者的治療達標率仍任重道遠。

二、我國RA患者治療達標率低的影響因素

1.未實現(xiàn)早診斷、早治療

瑞士一項隊列研究顯示，與癥狀出現(xiàn)1-5年以后才開始使用csDMARD治療的RA患者相比，癥狀出現(xiàn)1年以內(nèi)即開始csDMARD治療的RA患者在隨訪第5年的放射學進展率較低，提示RA確診后應盡快開始DMARD治療[7]。然而，我國RA患者首次就診科室中風濕科僅占23.2%、患者從出現(xiàn)癥狀到確診RA的中位時間長達6個月，56.2%的RA患者在風濕科就診前未接受過規(guī)范的治療[1]。風濕科是一個年輕的學科。據(jù)2018年全國風濕科醫(yī)師調(diào)查結果，目前我國共有7831名風濕科醫(yī)師、1180個獨立的風濕科，說明我國風濕科人才培養(yǎng)和?？圃O置尚不完善。這種客觀的醫(yī)療資源配置不足和不均增加了RA患者達標治療的難度。

強調(diào)RA患者早期診斷、早期治療的同時，還應關注早期治療的臨床應答，尤其是治療第3個月評估療效，應通過嚴密監(jiān)測病情，加強隨訪，與患者一起制定個體化的治療方案。澳大利亞一項薈萃分析顯示，RA患者3個月內(nèi)達到SDAI 85%應答是實現(xiàn)第6個月治療達標的高度預測因素，而3個月內(nèi)未能達到SDAI 50%應答的患者多不可能在第6個月達到治療目標[8]。

2.用藥不規(guī)范、生物制劑治療未受到足夠重視

多項臨床研究證實，甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療可更快地降低RA患者的疾病活動度，改善患者功能和生活質(zhì)量，顯著延緩關節(jié)破壞進展。2018年中國RA診療指南建議，經(jīng)csDMARD治療未達標的RA患者建議1種csDMARD聯(lián)合1種bDMARD，或一種csDMARD聯(lián)合1種tsDMARD進行治療[1]。然而，2017年中國RA注冊登記研究顯示，我國甲氨蝶呤的使用率僅有55.9%，柳氮磺叱咤的使用率僅為4.4%，生物制劑的使用率則不足10%[6]。我國RA患者用藥不規(guī)范直接影響治療達標率，應重視?？漆t(yī)師的診療規(guī)范訓練和加強患者教育，對臨床應答不佳、有使用生物制劑治療指征的患者應及時使用。

3.治療依從性影響RA疾病活動度的控制及達標治療

依從性指患者求醫(yī)后其服藥行為與臨床醫(yī)囑的符合程度，以及其個人對醫(yī)囑的滿意度。治療不依從的表現(xiàn)包括未遵循處方配藥、用錯劑量、用藥時間錯誤（間隔時間過長或過短）、不遵醫(yī)囑提前停藥及未按時復查等。藥物治療依從性會影響RA患者的疾病活動度的控制及達標治療。埃及一項對140例門診RA患者用藥依從性的問卷調(diào)查顯示，依從性低的RA患者DAS28更高，較高的依從性、較積極的藥物認同與較低的疾病活動度相關[9]。一項薈萃分析納入2004至2016年7項臨床研究共1963例RA患者，結果提示RA患者良好的藥物治療依從性與維持LDA相關，認為臨床醫(yī)師應幫助患者改善藥物治療依從性[10]。國內(nèi)南通大學附屬醫(yī)院風濕科通過問卷調(diào)查對122例RA患者進行DMARD服用依從性研究，結果顯示僅有38%RA患者能正確服用醫(yī)生處方的80%或以上DMARD[11]。因此，治療依從性差是我國RA患者疾病活動度控制不佳的重要原因。

三、我國RA患者生物制劑治療的使用率和持續(xù)使用率低

目前用于治療RA的生物制劑主要包括：①TNF-αi，如依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗、戈利木單抗等;②IL-6受體拮抗劑，如托珠單抗;③IL-1受體拮抗劑，如阿那白滯素;④B細胞抑制劑，如利妥昔單抗;⑤T細胞抑制劑，如阿巴西普。此外，IL-17A拮抗劑亦有望用于治療RA[12]。目前TNF-αi、IL-6受體拮抗劑和B細胞抑制劑均已有藥物在國內(nèi)上市，其中TNF-αi是目前治療RA證據(jù)較為充分、應用較為廣泛的bDMARD。然而，生物制劑價格昂貴，國內(nèi)已上市的生物制劑首月治療費用高達4700～24000元，前3個月治療費用高達14000～55000元。

2011年日本一項真實世界研究顯示，18例首次使用生物制劑托珠單抗的RA患者，其第6個月和第12個月的持續(xù)使用率分別為69.6%和59.7%，而174例首次使用的生物制劑為TNF-αi的RA患者，其第6個月和第12個月的持續(xù)使用率分別為71.5%和53.2%[13]。2016年法國一項單中心橫斷面研究分析了RA患者的生物制劑使用情況，結果生物制劑的中位使用時間為2.26年，第1、2、5、10年的生物制劑持續(xù)使用率分別為68%、53%、27%和9%[14]。2016年北美一項大樣本量患者注冊研究提示生物制劑使用率高達50.7%[15]。然而，2017年中國RA注冊登記研究顯示我國RA患者生物制劑使用率僅為8.3%[6]。由于價格昂貴等原因，我國RA患者很少能長期規(guī)律使用生物制劑，大多數(shù)患者在經(jīng)過3～6個月生物制劑治療后即減量甚至停用，改為csDMARD維持。國內(nèi)外數(shù)據(jù)對比表明，我國RA患者生物制劑的使用率和依從性均大大落后于國際水平，這可能與我國生物制劑上市時機和國民經(jīng)濟水平相關。

四、生物制劑依從性差對RA患者的不良影響

生物制劑依從性明顯影響RA患者治療反應。英國一項多中心前瞻性隊列研究納入了60家醫(yī)療機構2008年11月至2012年3月初次使用皮下注射TNF-αi治療的392例RA患者，使用DAS28的EULAR應答標準評估治療6個月的療效，結果提示依從性差的患者治療無反應比例高于依從性良好的患者（19% vs.7%），而治療反應良好比例則低于依從性良好的患者（39%vs.53%）[16]。一項多中心開放標簽隨機對照研究納入了817例緩解或LDA至少6個月的RA患者，其中531例停用TNF-αi治療，286例繼續(xù)使用TNF-αi治療，停用TNF-αi的患者在隨訪第6、12個月時的疾病復發(fā)率均高于繼續(xù)TNF-αi治療的患者[17]。2017年一篇綜述分析了RA、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、SLE等風濕病的藥物依從性，其中RA的藥物不依從率高達82%，提示藥物治療雖然受限于社會經(jīng)濟因素，但治療依從性差給患者帶來了更大的醫(yī)療支出，而這額外的經(jīng)濟負擔來源于患者治療未達標，提示患者依從性與治療達標互相影響[8]。

另外，生物制劑依從性差也會對RA患者產(chǎn)生其他負面影響。2017年加拿大一項研究通過篩選安大略省RA數(shù)據(jù)庫中年齡65歲以上且在2003至2013年被處方生物制劑的4666例RA患者，結果顯示生物制劑治療依從性好的RA患者糖皮質(zhì)激素（激素）的使用比例低于生物制劑治療依從性差的RA患者（56% vs.67%），并且在就醫(yī)、急診就診、住院、家庭護理及康復服務等醫(yī)療資源使用方面，生物制劑治療依從性好的RA患者使用率也顯著低于生物制劑治療依從性差的RA患者[19]。

五、影響RA患者應用生物制劑依從性的因素

1.缺乏療效和藥物不良反應是導致患者停藥的主要原因

意大利一項多中心隊列LORHEN登記研究納入195例既往TNF-αi反應欠佳而分別改用依那西普、阿達木單抗或戈利木單抗治療的RA患者，治療第2年的持續(xù)使用率分別為阿達木單抗31.2%、依那西普39.8%、戈利木單抗53.4%，導致患者停用生物制劑的原因中療效欠佳占66.1%，藥物不良反應占25.9%[20]。日本一項多中心回顧性ANSWER研究納入2009至2016年共1037例接受生物制劑治療的RA患者，共43.9%的患者在治療36個月以內(nèi)停藥，其中47.7%患者由于療效欠佳，18.9%患者由于藥物不良反應[21]。

2.用藥頻率、注射舒適度等治療體驗影響依從性

生物制劑不同的給藥方式和給藥間隔會影響用藥依從性。西班牙一項多中心非干預的回顧性研究納入了42家風濕病門診共364例RA患者，結果提示生物制劑每月1次皮下注射的RA患者依從性優(yōu)于每周或每2周皮下注射1次的RA患者[22]。加拿大一項研究使用依從性問卷評估4035例接受TNF-αi治療至少2年的RA、強直性脊柱炎及銀屑病關節(jié)炎患者，不同TNF-αi治療2年的持續(xù)使用率分別為戈利木單抗87%、阿達木單抗75%、依那西普73%、賽妥珠單抗71%[23]。美國一項納入901例中重度活動的RA患者的聯(lián)合分析顯示，RA患者愿意為了減少治療時長和用藥頻率，而接受治療效果較低、安全風險較高的治療方案[24]。

患者對治療體驗的滿意度高，對治療的依從性也更高，更有利于臨床獲益。一項研究對250例近1年停用皮下注射TNF-αi治療的RA患者進行網(wǎng)絡問卷調(diào)查，停藥原因最常見的是療效欠佳（40.8%），其次是藥物注射體驗（18.4%）;而綜合主要停藥原因和其他影響因素，共40.8%的RA患者認為藥物注射體驗導致停藥，其中注射后疼痛/燒灼感或不適占14.4%，注射時疼痛/燒灼感或不適占13.2%，紅腫等注射部位反應占12.4%，不喜歡自己注射占11.6%，不喜歡頻繁注射占10.4%，害怕打針占6.8%[25]。另外，美國一項臨床研究納入200例對依那西普或阿達木單抗治療反應不佳的RA患者，評估患者對戈利木單抗50mg皮下注射聯(lián)合甲氨蝶呤治療體驗的滿意度，結果顯示治療8周時74.0%的RA患者注射體驗優(yōu)于既往治療，且14周時34.9%既往治療反應不佳的RA患者獲得了ACR20應答，研究者分析認為患者對治療的滿意度和依從性較高有助于改善治療結局[26]。

3.合并用藥對患者依從性的影響

意大利LORHEN登記研究提示，聯(lián)合使用TNF-αi與csDMARD的RA患者藥物持續(xù)使用率高于TNF-αi單藥治療者（44.2% vs.22.5%）[20]。日本ANSWER研究則提示合并使用激素增加不依從的風險[21]。南通大學附屬醫(yī)院風濕科的問卷調(diào)查研究結果則顯示，DMARD使用的總數(shù)量是藥物不依從的預測因素（OR=1.843，95%CI1.094～3.104，P=0.022）[11]。

4.年齡、性別、收入、工作強度等患者因素影響依從性

日本一項真實世界研究納入5 137例接受戈利木單抗治療24周的活動性RA患者，其中年齡<75歲的RA患者戈利木單抗平均持續(xù)使用時間為21.0周，停藥率為22.0%（925/4200），而年齡≥75歲的RA患者戈利木單抗平均持續(xù)使用時間為20.3周，停藥率為25.3%（237/937）[27]。意大利一項前瞻性觀察性隊列研究納入416例接受戈利木單抗治療的RA、強直性脊柱炎及銀屑病關節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)女性較男性停藥的風險增加1.956倍[28]。上海[濟醫(yī)院分析了2017年1-2月252例風濕病患者的治療依從性及其影響因素，其中RA患者70例，結果顯示工作強度較高是患者用藥依從性差的危險因素[29]。此外，研究表明現(xiàn)金支出多和月收入較少也是RA患者用藥依從性差的危險因素[11]。

六、結語

達標治療是RA治療的重要策略，用藥依從性是RA達標治療的重要影響因素，其中生物制劑依從性差是我國RA患者總體達標率低的重要原因。今后應強調(diào)臨床醫(yī)師在工作中規(guī)范用藥、重視患者用藥體驗、增加患者治療滿意度，并且加強患者教育，以期增加患者的依從性尤其是生物制劑的依從性，從而提高RA患者的治療達標率，改善患者的生活質(zhì)量和預后。

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（收稿日期：2019-02-20）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.001

基金項目：國家自然科學基金（81671612，81801606）;廣東省自然科學基金（2017A030313576，2017A030310236，2018A030313541）;廣東省醫(yī)學科學技術研究基金（A2017093，A2017109）

作者單位：510120 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院風濕免疫科